Papel da angiotensina-(1-7) e das vias de sinalização PI3K/Akt/FOXO e PI3K/Akt/mTOR na hipertrofia cardiomiocítica induzida por hormônio tireoidiano.

• Ano de defesa: 2019
• Autor(a) principal: Senger, Nathalia
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Angiotensin-(1-7); Angiotensina-(1-7); Cardiac hypertrophy; Catalase; Espécies reativas de oxigênio; FOXO; Hipertrofia cardíaca; Hormônio tireoidiano; mTOR; Reactive oxygen species; Renin Angiotensin System; Sistema Renina-Angiotensina; SOD1; thyroid hormone
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42138/tde-16122019-113907/

Elevados níveis de hormônios tireoidianos (HT), como aqueles encontrados no hipertireoidismo, induzem a hipertrofia das células musculares cardíacas, a qual se confirma experimentalmente in vivo e in vitro. Resultados prévios do nosso grupo de pesquisa demonstraram que elevados níveis plasmáticos do peptídeo Angiotensina-(1-7) (Ang-(1-7)) inibem a hipertrofia cardíaca induzida pelos HT em ratos. Entretanto, os mecanismos moleculares envolvidos nessas ações da Ang-(1-7) ainda não foram totalmente elucidados e mais estudos são necessários. Neste contexto, o presente estudo teve como objetivo avaliar o possível envolvimento das vias de sinalização PI3K/Akt/mTOR e PI3K/Akt/FOXO para a deflagração desse efeito anti-hipertrófico promovido pela Ang-(1-7). Para isso, culturas primárias de cardiomiócitos obtidas a partir de ratos neonatos foram preparadas e tratadas com triiodotironina (T3) e/ou Ang-(1-7). Os resultados obtidos por diferentes técnicas experimentais mostraram significativa ação anti-hipertrófica da Ang-(1-7) frente às ações tróficas do T3 in vitro, ocorrendo mediante a ativação do receptor MAS. Em relação aos mecanismos moleculares, o tratamento com T3 ou Ang-(1-7) levou ao aumento da Akt fosforilada, indicando a ativação dessa quinase, assim como da proteína downstream mTOR. Por outro lado, embora o T3 não influencie na atividade de FOXO3, o tratamento com Ang-(1-7) resultou na ativação desta proteína, evidenciada por uma redução na sua forma inativa (p-FOXO3), bem como por seu maior acúmulo nuclear. A ativação de FOXO3 mostrou-se ser fundamental para os efeitos anti-hipertróficos da Ang-(1-7). Como consequência ao aumento de FOXO3, foi observada maior expressão das enzimas antioxidantes (superóxido dismutase e catalase) e menor concentração de espécies reativas de oxigênio (EROs) nas células tratadas com Ang-(1-7). Além disso, uma outra contribuição interessante deste estudo foi a observação de uma regulação negativa nos níveis do receptor AT1 e do peptídeo Angiotensina II (Ang II) frente ao tratamento com Ang-(1-7) nos cardiomiócitos. Em conjunto, esses resultados sugerem um novo mecanismo anti-hipertrófico da Ang-(1-7) frente às ações do T3, o que pode vir a contribuir para o estudo de futuros alvos terapêuticos.