Triagem e seleção de inibidores da enzima cruzaína do parasita Trypanosoma cruzi

• Ano de defesa: 2013
• Autor(a) principal: Leite, Mariane
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Trypanosoma cruzi; Cruzain; Cruzaína; Drug design; Medicinal chemistry; Planejamento de fármacos; Química medicinal
• Link de acesso: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/76/76132/tde-03012014-143329/

A doença de Chagas, uma infecção parasitária amplamente distribuída na América Latina, é um problema grave de saúde pública com consequências devastadoras em termos de morbidade e mortalidade humana. As alternativas terapêuticas existentes são limitadas e insuficientes devido principalmente à baixa eficácia e elevada toxicidade. Visando o planejamento de novos candidatos a agentes antichagásicos, diversas vias bioquímicas e proteínas do parasita são alvos de estudos. A enzima cruzaína, uma cisteíno-protease envolvida em todos os estágios de desenvolvimento e diferenciação do Trypanosoma cruzi, foi selecionada como alvo molecular em nosso grupo para o presente trabalho de dissertação de mestrado. Duas séries de compostos foram avaliadas através de ensaios bioquímicos com a enzima alvo. A primeira série consiste de 14 derivados de chalconas e hidrazonas, sendo que 8 compostos apresentaram atividade inibitória frente a cruzaína, com valores superiores a 70%. Destes, destaca-se a hidrazona 19, que apresentou significativa potência in vitro, com valor de IC50 de 220 nM. A segunda série investigada, formada por 11 compostos selecionados previamente através de triagens virtuais, apresentou interessante perfil inibitório. Nove compostos apresentaram elevada potência, sendo que 7 exibiram valores de IC50 na faixa nanomolar, entre 646 nM (composto 32) e 11,3 nM (composto 24). Os resultados extremamente positivos alcançados neste trabalho demonstram a importância da avaliação experimental através de ensaios bioquímicos padronizados, que foi fundamental para a caracterização e a validação destas séries de inibidores. A diversidade química estudada é significativa e os melhores compostos serão muito úteis em etapas futuras de pesquisa de nosso grupo envolvendo os processos de descoberta e otimização de compostos líderes. Neste contexto, atenção especial será dada aos compostos 19, 28 e 34 que representam modelos extremamente atrativos em química medicinal e planejamento de fármacos.