Estudo de alterações no gene da enzima CYP3A4 que influenciam a resposta a atorvastatina em indivíduos hipercolesterolêmicos

• Ano de defesa: 2003
• Autor(a) principal: Cavalli, Selma Andréa
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Bioquímica clínica; Farmacogenética; Hipercolesterolemia (Tratamento); Inibidores de enzimas
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9136/tde-09062022-094933/

As vastatinas são inibidores da enzima HMG-CoA redutase que revolucionaram o tratamento e a prevensão das doenças isquêmicas e coronarianas. A resposta as vastatinas é influenciada por inúmeros fatores, incluindo deterinantes ambientais e genéticos, como proteínas variantes envolvidas no metabolismo lipídico e na biodisponibilidade de fármacos. CYP3A4 é a isoenzima mais abundante do citocromo P450 no fígado de humanos adultos e é de extrema importância no metabolismo de muitos fármacos, incluindo as vastatinas. A grande variabilidade na expressão da CYP3A4 entre os indivíduos pode ter alto impacto na eficácia de tratamentos farmacológicos. Para investigação da importância das variantes da CYP3A4 na resposta a atorvastatina, o gene CYP3A4 foi rastreado para mutações em 63 indivíduos brancos e 25 negros, brasileiros, sem vínculo familiar, com hipercolesterolemia primária, bem como 32 indivíduos brancos com hipercolesterolemia familiar, tratados com atorvastatina (10mg/dia/4sem e 20 mg/dia/4sem). O promotor, 13 éxons e as seqüências flanquedoras dos introns do gene CYP3A4 foram rastreados por PCR-SSCP e por sequenciamento de DNA. Foram detectadas a mutação missense R162Q (alelo CYP3A4*15A) no éxon 6 e uma mutação nova, no intron 7 (15752insG). Encontrou-se também uma mutação silenciosa (c.1134A>G) e cinco mutações missense novas (L373V, E374A, D380A, S3981, A403H) no éxon 11. As frequências das mutações no éxon 6 foram 0,060 e 0,000 em negros e brancos, respectivamente, enquanto as freqüências das mutações do éxon 11 variaram de 0,040 a 0,060 e de 0,008 a 0,016 em negros e brancos, respectivamente. As freqüências do alelo CYP3A4*1B da região promotora e da variante no intron 7 foram de 0,056 e 0,380 em indivíduos brancos e negros, respectivamente. Foi observada associação entre essas duas variantes. Após tratamento com atorvastatina (10mg/dia/4sem), indivíduos portadores dos alelos CYP3A4*1B ou CYP3A4*15 e da mutação no intron 7 tiveram resposta similar aos portadores do alelo comum. Por outro lado, portadores de mutações no éxon 11 tiveram maior redução (53%) nas concentrações de LDL-C do que os sem mutações neste éxon (38%). Esses resultados indicam que as mutações no éxon 11 do gene CYP3A4 podem estar associadas com maior resposta a atorvastatina em indivíduos hipercolesterolêmicos brasileiros. Portanto, a identificação de variantes da CYP3A4 podem contribuir para estabelecer o perfil farmacogenético de pacientes tratados medicamentos hipolipemiantes.