Estudo metabolômico-alvo do fenótipo metabólico associado ao câncer de mama com ênfase no metabolismo do carbono-1

• Ano de defesa: 2019
• Autor(a) principal: Santos, Jéssica Reis
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Breast cancer; Carcinoma ductal; Metabolismo do carbono-1; Metabolômica; Metabolomics; Neoplasias da mama; Neoplasms/metabolism; One-carbon metabolism; Tumor/metabolismo
• Link de acesso: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5168/tde-13012020-120336/

O metabolismo do carbono-1, ao envolver os ciclos de folato, metionina e transulfuração, pode ser considerado responsável por integrar o estado nutricional celular com seu metabolismo (biossíntese de nucleotídeos, remodelação da matriz extracelular, manutenção do estado redox e eventos epigenéticos), a partir da disponibilidade de nutrientes, como aminoácidos, glicose e vitaminas. Estudos clínicos e experimentais que exploram mecanismos moleculares, vêm sugerindo a hiperativação do metabolismo do carbono-1, como fator importante para adaptação metabólica durante a oncogênese e progressão do câncer. Entretanto, o papel do metabolismo do carbono-1 no câncer de mama ainda é inconclusivo. O presente estudo considerou a hipótese de que o carcinoma ductal invasivo da glândula mamária (IDC) apresenta aumento da atividade do metabolismo do carbono-1, como característica metabólica importante para a progressão da doença. O perfil metabólico de tecidos tumoral (n = 47) e mamário normal adjacente (n = 43; controle) de mulheres com IDC foi analisado por técnica metabolômica-alvo (Biocrates Life Science®) para identificar componentes prevalentes do fenótipo metabólico associado ao câncer de mama, reportados em estudos prévios. Análises estatísticas e de enriquecimento de vias foram realizadas, usando o software MetaboAnalyst 4.0 (Canadá). Apenas características encontradas em 50% das amostras foram analisadas. Análises multivariadas dos dados metabolômicos foram capazes de diferenciar os tecidos normal e tumoral, de acordo com o perfil metabólico. Foram identificados 99 metabólitos diferencialmente expressos no IDC, em comparação ao tecido mamário normal adjacente (p < 0,05). A análise de enriquecimento de vias demonstrou que grande parte dos metabólitos, com maior expressão nas amostras de IDC (vs. controle), esteve envolvida no metabolismo do carbono-1. Observou-se aumento na concentração de aminoácidos doadores de unidades de carbono, como serina, glicina e treonina. Além disso, as análises de enriquecimento das vias metabólicas destacaram aumento da atividade dos ciclos que recebem e doam unidades de carbono, como folato, metionina e homocisteína. Foi também possível identificar aumento na concentração de metabólitos envolvidos em diferentes processos celulares, sabidamente dependentes do metabolismo do carbono-1, como proliferação, biossíntese de nucleotídeos, processos pós-traducionais, remodelação da matriz extracelular e controle do estado redox e de pH celular nas amostras de IDC. Os dados do presente estudo sugerem complementaridade entre as vias metabólicas na progressão de IDC. No entanto, o metabolismo do carbono-1 parece ser via central e poderia constituir potencial-alvo molecular para tratamento de IDC. Considerando que o metabolismo do carbono-1 é sensível à disponibilidade de nutrientes, é possível ainda que essa via metabólica possa representar uma janela terapêutica para intervenções dietéticas para complementar o tratamento farmacológico padrão