HUF-101, um análogo do canabidiol, previne a alodinia mecânica e térmica em modelo de dor neuropática periférica induzida por quimioterápico

• Ano de defesa: 2020
• Autor(a) principal: Silva, Nicole Rodrigues da
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Anti-inflamatório; Anti-inflammatory; Chemotherapy-induced peripheral neuropathy; HUF-101; Neuropatia periférica induzida por quimioterápico; Neuroprotective; Neuroprotetor; PPARγ
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17133/tde-18082020-212144/

A neuropatia periférica induzida por quimioterápico (NPIQ) é o principal efeito adverso limitante do uso de quimioterápicos como o paclitaxel (PCX). Estima-se que tal condição atinja aproximadamente 80% dos pacientes, sendo que os medicamentos usados atualmente são ineficazes na maioria desses pacientes, além de estarem associados com diversos efeitos adversos. O uso do PCX causa sérias complicações moleculares e celulares como disfunção mitocondrial, estresse oxidativo, produção de citocinas e quimiocinas, infiltrado de células como macrófagos, que ocorre principalmente no sistema nervoso periférico, como em neurônios sensoriais localizados nos gânglios da raiz dorsal (GRDs). Atualmente, vários estudos têm demonstrado um potencial terapêutico no uso de canabinoides para o tratamento de neuropatias periféricas, incluindo as induzidas por quimioterápico. Nesse sentido, o presente trabalho teve como objetivo avaliar o efeito do HUF-101, um análogo fluorado do CBD (principal componente não psicotomimético presente na planta Cannabis sativa), em prevenir e/ou reverter a alodinia mecânica e térmica induzida pelo PCX em camundongos C57BL/6. Nós observamos que o tratamento com HUF-101 (3, 10 e 30 mg/kg), iniciado após o término do tratamento com PCX, não reverteu a alodinia mecânica induzida por esse quimioterápico. No entanto, o tratamento com HUF-101, na dose de 1 mg/kg, por 8 dias e que se sobrepôs ao tratamento com PCX apresentou efeitos prolongados em prevenira alodinia mecânica e térmica. Tais efeitos foram bloqueados pelo antagonista dos receptores PPARγ, GW9662 (2 mg/kg), mas não pelos antagonistas dos receptores CB1 (AM251; 0,3 mg/kg) e CB2 (AM630; 0,3 mg/kg). Além disso, esse efeito antialodínico do HUF-101 foi acompanhado de uma diminuição da expressão gênica de IL-6, TNFα, bem como de Iba-1 nos GRDs. O tratamento com HUF-101 também preveniu a perda de fibras nervos intraepidermais, causadas pelo PCX. Observamos ainda que, in vitro, o HUF-101 não afetou o efeito quimioterápico do PCX em células de câncer de mama, murinho (4T1) e humano (MCF-7), de câncer de cólon humano (HCT-116), bem como no modelo in vivo de câncer de mama induzido em fêmeas BALB/c. Por fim, observamos que o tratamento com HUF-101, também não produziu efeitos sobre a coordenação motora dos animais, não causou tolerância, nem efeitos associados a dependência. Desse modo, esse novo análogo fluorado do CBD, poderia ser uma alternativa terapêutica para prevenir a alodinia mecânica e térmica induzida pelo tratamento antineoplásico com o PCX.