Síntese da Pioglitazona e Lobeglitazona em batelada e microrreator capilar

• Ano de defesa: 2023
• Autor(a) principal: Silva, Renan Rodrigues de Oliveira
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Batch; Batelada; Continuous flow; Fluxo contínuo; Lobeglitazona; Lobeglitazone; Microreactors; Microrreatores; Pioglitazona; Pioglitazone
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9135/tde-01112023-144835/

Síntese em fluxo em microrreatores é uma alternativa ao processo em batelada e vem sendo incorporada à indústria químico-farmacêutica nos últimos anos devido às suas vantagens, particularmente à intensificação de processos, que pode levar à redução do tempo para um novo medicamento ser colocado no mercado. As glitazonas são uma classe de fármacos que combatem principalmente o diabetes mellitus tipo 2, uma das maiores preocupações na área da saúde. Este trabalho teve como objetivo a transposição da síntese dos fármacos Pioglitazona (Actos®) e Lobeglitazona (Duvie®) do processo batelada para o processo em fluxo em microrreator capilar, indicar uma equivalência de ambos os processos pelo número de microrreatores em paralelo (nMR) e determinar parâmetros cinéticos e termodinâmicos de cada etapa das reações. Adicionalmente buscou-se determinar os mecanismos reacionais de cada etapa da síntese destes fármacos pelo uso do software Gaussian 09®. Os resultados obtidos para as reações intermediárias da síntese do Pioglitazona, 2-(5-etilpiridin-2-il)etilmetanosulfonato (2P) e (Z)-5-(4-(2-(5-etilpiridin-2-il)etoxi)benzilideno)tiazolidina-2,4-diona (4P) atingiram rendimentos de 66 e 85,3% e nMR = 4,4 e 2, a 25 e 120°C, respectivamente, no processo em fluxo, já 4-(2-(5-etilpiridin-2-il)etoxi)benzaldeído (3P) e Pioglitazona atingiram 54% e 100%, a 25°C em batelada. Uma nova rota de síntese deste fármaco foi desenvolvida e solicitada patente (BR 10 2021 006604 0). Para Lobeglitazona, 4-cloro-6-(4-metoxfenoxi)pirimidina (1L), 2-[[6-(4-metoxifenoxi)pirimidin-4-il](metilamino]etan-1-ol (2L) e 5-[4-(2-{[6-(4- metoxifenoxi)pirimidin-4-il]metilamino}etoxi)benzilideno]tiazolidina-2,4-diona (4L) atingiram rendimentos de 28, 61 e 32%, nMR = 1,4, 0,8 e 2,5, a 25, 160 e 120°C, respectivamente em fluxo, enquanto 4-(2-((6-(4-metoxifenil)pirimidin-4-il)(metil)amino)etoxi)benzaldeído (3L) e Lobeglitazona atingiram 73 e 100%, a 60 e 25°C, respectivamente, no processo batelada. Foram determinados todos os parâmetros cinéticos e termodinâmicos das reações de formação dos produtos intermediários de ambos os fármacos. Os resultados indicam que a transposição de ambas as sínteses do processo batelada para fluxo em microrreatores podem ser vantajosas em escala industrial.