Planejamento e relação estrutura-atividade de inibidores da MARK3 em câncer de cabeça e pescoço

• Ano de defesa: 2010
• Autor(a) principal: Volpini, Josiana Garcia de Araujo
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Câncer de Cabeça e Pescoço; Drug Design; Head and neck cancer; MARK3; Medicinal Chemistry; Modelagem molecula; Molecular modeling; Química Medicinal
• Link de acesso: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/60/60136/tde-01122010-153439/

O Projeto Genoma Humano do Câncer (PGHC), financiado pela FAPESP e pelo Instituto Ludwig de Pesquisa sobre o câncer, buscou identificar os genes expressos nos tipos mais comuns de câncer no Brasil. Tal projeto conseguiu identificar aproximadamente um milhão de sequências de genes de tumores frequentes no Brasil. A contribuição brasileira foi maior para tumores de cabeça e pescoço, mama e cólon. Uma das iniciativas mais recentes e estimuladas pelo PGHC é o projeto Genoma Clínico, o qual visa desenvolver novas formas de diagnóstico e tratamento do câncer através do estudo de genes expressos. A partir da análise molecular de tecidos saudáveis e neoplásicos em diferentes estágios, é possível identificar marcadores de prognóstico, permitindo escolhas de terapias mais adequadas e eficientes. A proteína MARK3 foi identificada como um desses marcadores, em neoplasias de tecidos de cabeça e pescoço, sendo o objetivo deste estudo a aplicação de técnicas de bioinformática e modelagem molecular no planejamento baseado em estrutura de candidatos a fármacos antineoplásicos que bloqueiem a atividade da proteína MARK3. Após screening virtual em bases de dados de compostos (1.000.000 aproximadamente) com propriedades drug-like, 20 compostos com potencial de inibidor da MARK3 foram selecionados. Os modos de ligação para cada um dos mesmos no sítio ligante da proteína MARK3 foram sugeridos por simulações de docking e apresentaram um bom encaixe espacial com os sítios receptores virtuais calculados pelos campos de interação molecular (MIF). Simulações de dinâmica molecular foram realizadas com o intuito de avaliar a estabilidade dos compostos selecionados, que também foram avaliados quanto à presença de grupamentos toxicofóricos em sua estrutura.