Diversidade genética das regiões regulatórias e exônicas dos genes ASIP, MC1R, KITLG e BNC2 e sua implicação na manifestação de vitiligo em amostra da população brasileira

• Ano de defesa: 2022
• Autor(a) principal: Pereira, Alison Luis Eburneo
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Agouti signaling protein; Ancestralidade genômica; Basonuclin 2; Gene-gene interaction; Genomic ancestry; Interação gene-gene; KIT ligand; Melanocortin 1 receptor; Vitiligo
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17135/tde-08082022-101746/

Introdução: O vitiligo é o distúrbio de pigmentação mais frequente do mundo, e afeta aproximadamente 0,05 a 2,28% da população mundial. É uma doença crônica caracterizada pela destruição dos melanócitos da pele, que causa máculas hipo-pigmentadas. A diversidade nas sequências dos genes envolvidos na biossíntese de melanina pode influenciar na incidência desta condição. Além disso, essa diversidade genética pode influenciar nas proporções produzidas de eumelanina e feomelanina, influenciando diretamente no fenótipo de pigmentação resultante. Objetivo: Análise da diversidade genética das regiões promotora, 5 UTR, 3\' UTR e exônicas dos genes ASIP, MC1R, KITLG e BNC2 envolvidos no processo de biossíntese de melanina. Método: Foram avaliados 544 indivíduos, sendo que 471 como grupo controle foram recrutados junto aos Hemocentros de Ribeirão Preto - SP, e 73 pacientes com vitiligo foram recrutados junto ao Ambulatório de Dermatologia do Hospital das Clínicas de Ribeirão Preto. Ambos grupos foram classificados de acordo com fenótipos de olhos, cabelos e pele. Bibliotecas de DNA (HaloPlex, Agilent) incluindo as sequências regulatórias e codificantes dos três genes foram preparadas e submetidas a análise por metodologia de sequenciamento de nova geração (MiSeq, Illumina). As associações entre fenótipo e genótipo foram testadas por modelos de regressão logística e de interação gene-gene. Resultados: Foram identificados 788 pontos de variação que se distribuem em: 71 no gene ASIP, 133 no MC1R, 431 no BNC2 e 154 no KITLG. De todas as associações significativa a todos os fenótipos estudados (221), 121 foram identificadas sem considerar o efeito de confusão da ancestralidade, e 100 são significantes mesmo considerando a ancestralidade como covariável. Além de variantes de ponto, a definição de haplótipos permitiu identificar 50 associações, 27 no gene ASIP, 7 no MC1R e 16 no BNC2. Em relação especificamente ao fenótipo vitiligo, apenas os genes BNC2 e KITLG apresentaram associações significativas, com 9 e 5, respectivamente. Resultados mostram evidências que o alelo G da variante rs1425090456 (associada a vitiligo com p = 4,12.10-06, OR = 124) do gene BNC2, que sobrepõe sitio de ligação de diversos fatores de transcrição, possa afetar a expressão correta deste gene, e levar ao fenótipo vitiligo. Para o gene KITLG, o alelo A da variante rs188394671 foi associado a vitiligo (p = 2,04.10-05 e OR = 30,77), e sobrepõe também um complexo mecanismo de regulação, com interação de diversos fatores de transcrição. Esta alteração pode refletir em uma alteração da expressão de KITLG, e assim, levar ao fenótipo vitiligo. Conclusão: os resultados deste estudo colaboram com o conhecimento sobre o desenvolvimento de vitiligo e sobre a melanogênese ao caracterizar profundamente as regiões codificantes e regulatórias de quatro genes que estão diretamente envolvidos na via metabólica de pigmentação humana. Esse é o primeiro estudo a identificar variantes no gene BNC2 associadas ao desenvolvimento de vitiligo, assim como um dos primeiros a avaliar a contribuição da ancestralidade para a predisposição à doença em uma população miscigenada para estes genes.