Investigação de moduladores da tubulina com propriedades anticâncer

• Ano de defesa: 2024
• Autor(a) principal: Souza, Matheus da Silva
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Cancer; Câncer; CBSIs; Cellular dynamics; Descoberta de fármacos; Dinâmica celular; Drug discovery
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/76/76132/tde-18062024-093531/

A presente tese aborda a crescente preocupação global relacionada ao câncer, conforme indicado pelo recente relatório da Agência Internacional para Pesquisa em Câncer, que estima a notificação de 21.9 milhões de casos e 11.4 milhões de mortes em 2025. Entre os cânceres sólidos mais prevalentes, destacam-se aqueles que afetam o pulmão, mama feminina, intestino e próstata. A invasão celular no tecido circundante é um evento comum na evolução tumoral, sendo um precursor essencial para a metástase. Este fenômeno implica a migração celular, uma atividade mediada pela modulação de estruturas proteicas, notadamente os microtúbulos (MTs), polímeros intracelulares cruciais nas células eucarióticas. O avanço recente nas técnicas de purificação de proteínas tem proporcionado insights significativos sobre as propriedades dinâmicas intrínsecas dos MTs, incluindo seu crescimento e encolhimento, processos regulados por motores moleculares e proteínas associadas. Esta instabilidade dinâmica desempenha um papel crucial na divisão celular e na motilidade, processos centrais no desenvolvimento anormal do câncer. No âmbito deste estudo de doutorado, denominado \"Descoberta de Novos Ligantes Bioativos com Propriedades Anticâncer\" (processo FAPESP nº 2018/25289-7), foram investigados agentes direcionados aos MTs para o tratamento de cânceres metastáticos de mama triplo-negativo e próstata refratário à terapia hormonal. Dentre trinta e dois compostos avaliados, dois representantes sintéticos, cis-2e e para-3d, destacaram-se por apresentar valores de IC50 ≤ 10 μM em linhagens tumorais de mama e próstata, respectivamente. Esses compostos não apenas evitaram a resistência relacionada à superexpressão da isoforma βIII da tubulina em células humanas recombinantes, mas também não demonstraram toxicidade em linhagens não-tumorais, incluindo tecidos locais e fibroblastos. Os compostos em questão inibiram a migração, invasão e desestabilizaram a divisão celular, promovendo a fragmentação nuclear. A investigação do mecanismo de ação revelou a inibição da polimerização da tubulina por meio de interação alostérica com o sítio da colchicina ou, de maneira vicinal, bloqueando o acesso a ele. Durante uma estadia no exterior (processo FAPESP nº 2022/00219-1), sob a supervisão da Professora Dra. Anna Akhmanova (Universiteit Utrecht, Holanda), foram acessadas instalações não disponíveis no Brasil. Essa oportunidade permitiu a quantificação de parâmetros de instabilidade dinâmica dos MTs. Após o retorno, juntamente com a determinação experimental do perfil farmacocinético, uma análise integrada dos dados foi realizada, possibilitando a priorização dos compostos-líderes para futuros estudos in vivo e a prova de conceito.