Estudo do efeito do canabidiol e do envolvimento dos receptores CB1 e 5-HT1A na conexão córtex pré-frontal medial e hipocampo dorsal sobre os aspectos cognitivos e emocionais na dor neuropática crônica em ratos

• Ano de defesa: 2021
• Autor(a) principal: Medeiros, Ana Carolina
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Canabidiol; Cannabidiol; Chronic and neuropathic pain; Córtex pré-límbico; Depressão; Depression; Dor neuropática e crônica; Dorsal hippocampus; Hipocampo dorsal; Memória; Memory; Prelimbic cortex
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17163/tde-06122021-145206/

A dor é uma das maiores causas de incapacitação no mundo, e na maioria das vezes, está acompanhada de alterações emocionais, do humor e prejuízos cognitivos. Os tratamentos, muitas vezes não são eficazes no alívio dos sintomas sensórios, assim como das comorbidades relacionadas a dor crônica e dor neuropática (DN). Neste contexto, a melhor compreensão dos mecanismos neurais e psicofarmacológicos, além da busca por novos tratamentos desta condição é necessária. O canabidiol (CBD) é um fármaco amplamente estudado para o tratamento de diversas patologias, considerando seu amplo espectro de ação. Neste trabalho buscamos investigar seu efeito na comorbidade entre dor neuropática crônica (DNC), depressão e prejuízo de memória. Para isso, ratos Wistar foram submetidos à injúria por constrição crônica (CCI) do nervo isquiático e tratados com CBD (15, 30, 60 pmol) na subdivisão CA1 do hipocampo dorsal (Hd). Os limiares nociceptivos foram avaliados através dos testes de von Frey (alodinia mecânica) e de acetona (alodinia ao frio). Para avaliação das comorbidades, foram realizados o teste de nado forçado (TNF) (para avaliar comportamentos do tipo depressivo relacionados a desesperança), o teste spray de sacarose (TSS) (para avaliar apatia e anedonia), e os testes de reconhecimento de objetos (TRO) e teste de labirinto em Y (TLY) (para avaliar prejuízos na memória espacial e de trabalho). Estudo neuroanatômico foi realizado através da microinjeção do neurotraçador bidirecional BDA XX intra-PrL. Também foram realizadas análises anatômicas de ativação da proteína c-FOS após 2 horas do tratamento com CBD a 60 pmol, avaliando a ativação neural. A presença de astrócitos, através da marcação de GFAP e de processos neurogênicos, através da marcação por doublecortina (DCX), também foram analisados após 1 hora do tratamento com CBD (60 pmol) intra-CA1. Outro estudo empregado foi a interação farmacológica, na qual o cloreto de cobalto (CoCl2), um bloqueador de sinapses, o WAY-100635 (0,37 pmol), um antagonista de receptores 5-HT1A, e o AM251 (100 pmol), um antagonista de receptores CB1, foram microinjetados na divisão pré-límbica (PrL) do córtex pré-frontal medial (CPFM), seguida pelo tratamento do CA1 com CBD (60 pmol). Nossos resultados mostraram há conexão recíproca entre o córtex PrL e CA1. A CCI induziu a alodinia mecânica e alodinia ao frio, além de aumentar a expressão de c-FOS no córtex PrL e CA1. Além disso, a neuropatia esteve associada ao aumento de número de astrócitos no PrL e CA1 e redução do número de neuroblastos, relacionados a marcação de DCX, em processo de migração no CA1. Em relação aos comportamentos, os animais CCI apresentaram aumento dos comportamentos do tipo depressivo nos TNF e TSS e prejuízo na memória, nos TRO e TLY. O tratamento com CBD (60 pmol) no CA1 diminuiu a alodinia mecânica e ao frio, atenuou os comportamentos relacionados à depressão (TNF e TSS), além de melhorar o desempenho no TLY, mas não no TRO. A inibição das sinapses do PrL, através da microinjeção de CoCl2 (1 nM), além da microinjeção dos antagonistas WAY-100635 (0,37 pmol) e AM251 (100 pmol) também no PrL, reverteram o efeito do CBD (60 pmol) intra-CA1, tanto nos comportamentos nociceptivos quanto nos relacionados à depressão e aos prejuízos cognitivos. Neste contexto, mostramos que CBD é um composto promissor no tratamento da DCN e das comorbidades associadas a depressão e memória, e que pode provocar alterações neurofuncionais mesmo quando administrado agudamente. Além disso, mostramos que o efeito analgésico, antidepressivo e de melhora cognitiva mediante tratamento com CBD possivelmente se utiliza da via CA1-PrL, induzindo a neuroplasticidade. Sendo assim, hipostenizamos que a ativação de CA1 reforça a conexão com o CPFM, favorecendo a analgesia e as melhoras nas respostas emocionais e cognitivas em animais com dor neuropática crônica.