Efeito do pré-tratamento com fluoxetina sobre a hipotermia induzida por endotoxemia

• Ano de defesa: 2024
• Autor(a) principal: Trajano, Isis Paiva
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Inflamação; Inflammation; ISRS; Serotonin; Serotonina; SSRI; Termorregulação; Thermoregulation
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17134/tde-10062024-092642/

As síndromes associadas à inflamação sistêmica são acompanhadas de alta mortalidade e permanecem um desafio na medicina de emergência. A administração de lipopolissacarídeo (LPS) mimetiza experimentalmente um quadro de inflamação sistêmica que produz citocinas pró-inflamatórias como TNF-α, IL-1β e IL-6, além de mudanças na temperatura corporal, como a febre e a hipotermia, de acordo com a dose e a temperatura ambiente. A alta mortalidade resultante de casos graves de inflamação sistêmica e o comprometimento que ela causa faz com que a compreensão dos mecanismos envolvidos se torne essencial para a descoberta de novas terapias. Nosso laboratório demonstrou recentemente que a administração central de serotonina (5-HT) exógena tem efeito anti-inflamatório em modelo animal de inflamação. Nesse sentido, formulamos a hipótese que a manipulação da via serotoninérgica é um potencial alvo terapêutico, sendo a fluoxetina (medicamento inibidor seletivo de recaptação de serotonina - ISRS), um potencial imunomodulador via mecanismos serotoninérgicos. Assim, o objetivo deste projeto foi avaliar o possível papel do tratamento prévio com fluoxetina sobre os parâmetros termorregulatórios e neuroimunes em animais com inflamação sistêmica. Para esta avaliação, os animais foram pré-tratados com fluoxetina durante 7 dias e submetidos à endotoxemia por meio da administração de LPS no dia do experimento. Após o experimento, os animais foram eutanasiados para a coleta de plasma, encéfalo, baço e tecido adiposo marrom, para a dosagem de citocinas anti e pró-inflamatórias séricas e esplênicas, além da PGE2 e PGD2 no hipotálamo e no plasma e quantificação de UCP-1 no tecido adiposo marrom, somando-se à medida de temperatura corporal interna, temperatura da cauda (para cálculo do Índice de Perda de Calor) e consumo de O2 (para mensuração da termogênese sem tremor) que foram realizadas durante o experimento. Os resultados mostraram níveis plasmáticos reduzidos de 5-HT, bem como níveis aumentados de NO e citocinas no plasma e baço e PGE2 no hipotálamo durante a SI. Curiosamente, a FLX atenuou a hipotermia induzida por LPS, acompanhada por uma redução nos NOs esplênico e plasmático, além das interleucinas (IL) 6 e 10. Esses dados indicam que níveis reduzidos de 5-HT durante SI estão associados ao aumento do estado pró-inflamatório observado durante a hipotermia. Além disso, os resultados estão alinhados com a hipótese de que a hipotermia, atenuada pela FLX, se desenvolve de forma regulada como uma estratégia adaptativa, e que o efeito anti-inflamatório da FLX é aparentemente o resultado do recrutamento de mais de uma via de sinalização, como a via anti-inflamatória esplênica, junto ao efeito da FLX diretamente nas células do sistema imune.