Caracterização de alvos moleculares em tumores associados ao Papilomavírus Humano

• Ano de defesa: 2019
• Autor(a) principal: Silveira, Caio Raony Farina
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: oncogenic types of Human Papillomavirus (HPV); oncogênicos de apilomavírus umano (HPV)
• Link de acesso: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42133/tde-11062019-111716/

O câncer de cervical é causado por uma infecção persistente por algum dos tipos oncogênicos de Papilomavírus Humano (HPV) e continua a ser um problema de saúde pública, especialmente nos países em desenvolvimento. Por Peptide Phage Display, foram selecionadas sequências de peptídeos com afinidade de ligação a linhagens celulares ou a tumores associados ao HPV. Dentre elas, foi possível identificar sequências contidas em moléculas importantes para a progressão de tumores, como a -manosidase e triptase, enzimas que desempenham um papel importante na progressão tumoral. Para caracterizar o efeito da inibição de -manosidase II na terapia de tumores cervicais em camundongos, utilizamos a droga Swainsonina (SW), previamente descrita como inibidor desta enzima. Nós testamos o efeito desta droga tratando animais inoculados com células tumorais que expressam os oncogenes E6 e E7 de HPV16. Observamos que os animais tratados com Swainsonina apresentaram crescimento tumoral significativamente mais rápido do que os animais controle. Investigando os mecanismos por trás desse efeito, descobrimos que embora SW module parcialmente os macrófagos associados aos tumores, o tratamento induz o acúmulo de células com fenótipo mieloderivado supressor no baço dos animais, potencializando o efeito tolerogênico dos tumores sobre o sistema imune. Sendo assim, sugerimos cautela no uso deste fármaco para a terapia de pacientes com tumores HPV&#43. Outro braço do trabalho foi avaliar o papel da triptase, que é produzida por mastócitos, no infiltrado inflamatório. Para isto padronizamos um modelo de co-cultura de esferóides tumorais da linhagem TC-1 com a linhagem de mastócitos murinos PT18. Através deste modelo pudemos observar que a linhagem tumoral consegue induzir a desgranulação dos mastócitos independentemente de anticorpos. Além disso, quando em co-cultura, a linhagem tumoral parece estar aumentando a meia-vida dos mastócitos e estimulando a proliferação destes. Em experimentos in vivo observamos que tumores induzidos com as células PT18 e TC-1 cresceram mais rapidamente do que tumores induzidos apenas com TC-1. Através da imunofenotipagem dos tumores ficou evidenciado um aumento de células CD31+ e no infiltrado inflamatório total de tumores induzidos com o co-cultivo. Justificando o fato destes crescerem mais rapidamente, sugerindo que os mastócitos podem ter efeitos tanto proliferativos quanto no processo de angiogênese tumoral.