Caracterização estrutural de agregados formados pelo antifúngico anfotericina B e lipídios catiônicos: uma possível formulação farmacológica

• Ano de defesa: 2008
• Autor(a) principal: Oliveira, Tiago Ribeiro de
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: absorção óptica; anfotericina B; cationic lipids; DODAB; EPR; lipídios catiônicos; optic absorption; sonic vesicles; vesículas sonicadas
• Link de acesso: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/43/43134/tde-03032009-140235/

A Anfotericina B (AB) é um antibiótico antifúngico natural, do grupo dos polienos, produzido por cultura de bactérias Streptomyces nodosus. A AB foi isolada pela primeira vez em 1953, e desde então tem sido utilizada extensivamente no tratamento clínico de infecções sistêmicas. Como a AB é altamente insolúvel em meio aquoso, a formulação de escolha tem sido dispersões aquosas de micelas mistas de AB e desoxicolato de sódio (Fungizon). Entretanto, a alta toxicidade deste fármaco tem estimulado a proposição de várias outras formulações. O presente trabalho estuda uma dessas formulações alternativas propostas: agregados de AB e Brometo de dioctadecildimetilamônio (DODAB). O objetivo principal deste trabalho foi tentar avaliar, numa visão estrutural, as propriedades e peculiaridades envolvidas na interação da AB com as dispersões de DODAB. Neste trabalho, centrou-se no estudo de dispersões de DODAB, sonicadas (DODABS) e não sonicadas (DODABNS), onde o antibiótico estivesse, principalmente, na forma monomérica, tendo em vista a proposta baixa toxicidade da AB enquanto monômero. Para avaliar estes sistemas utilizaram-se as técnicas de absorção óptica, calorimetria diferencial de varredura (DSC) e a Ressonância Paramagnética Eletrônica (RPE) de marcadores de spin incorporados nos agregados lipídicos. Mostrou-se que a AB monomérica incorpora-se tanto em vesículas de DODABNS, como nos pequenos agregados de DODABS, sendo maior sua incorporação nestes últimos. Foi possível mostrar que até a fração molar (AB/DODAB) de 1,2 mol% a AB está totalmente monomérica, incorporada em agregados de DODABS, mas somente parcialmente em vesículas de DODABNS. Nas bicamadas de DODABNS, a preferência da AB monomérica é pela fase gel, 40 % incorporada, comparada com 23 % na fase fluida. As várias técnicas indicam que a AB encontra-se na superfície da bicamada, com seu cromóforo hidrofóbico enxergando um meio de polarizabilidade maior do que a da água, tanto em DODABS como em DODABNS. Marcadores de spin mostram a coexistência de domínios lipídicos em fases diferentes, gel e fluida, a baixas temperaturas, em DODABS. Curiosamente, indicam que a AB monomérica interage, preferencialmente, com os domínios mais fluidos, em desacordo com a observada maior afinidade da AB pela fase gel de bicamadas lipídicas de DODABNS. O estudo termo-estrutural de dispersões de DODABNS e DODABS aqui apresentado, na presença e ausência de AB, pode ser relevante na proposta de novas formulações farmacológicas.