Caracterização molecular de tumores de endométrio quanto à proficiência do sistema de reparo de pareamento incorreto de DNA

• Ano de defesa: 2018
• Autor(a) principal: Rosa, Reginaldo Cruz Alves
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Câncer de endométrio; Endometrial cancer; Instabilidade de microssatélites; Lynch Syndrome; Microsatellite instability; Síndrome de Lynch
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17135/tde-10012023-121005/

O câncer de endométrio (CE) é o tipo de neoplasia mais comum do aparelho reprodutor feminino. Cerca de noventa por cento dos casos deste tipo de câncer são esporádicos e os dez por cento restantes estão associados a fatores genéticos. A Síndrome de Lynch (SL) é uma afecção genética de predisposição hereditária a câncer que é responsável por grande parcela dos casos de CE hereditários. Os tumores que se desenvolvem em portadores dessa síndrome são, geralmente, deficientes do sistema de reparo de pareamento incorreto de DNA (MMR) e esta característica molecular pode ser detectada por imuno-histoquímica (IHQ) das principais proteínas desse sistema de reparo (MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2) ou pela análise de instabilidade de microssatélites (MSI). Adicionalmente, a análise de metilação no promotor do gene MLH1 é utilizada para identificar casos esporádicos de câncer de endométrio. A identificação de portadores da SL é crucial para o correto aconselhamento genético e seguimento dos indivíduos afetados e de suas respectivas famílias, tendo em vista que essa síndrome aumenta consideravelmente o risco de desenvolvimento de diversos outros tipos de câncer. Deste modo, o objetivo deste trabalho foi caracterizar tumores de endométrio quanto à proficiência do sistema de reparo MMR em uma casuística brasileira não selecionada. Casos de adenocarcinoma endometrioide de endométrio foram caracterizados quanto à proficiência do sistema de reparo MMR e os dados moleculares obtidos foram correlacionados com características clínico-patológicas. Cento e vinte e sete casos de CE foram caracterizados quanto à proficiência do sistema MMR e foram distribuídos em três categorias: 17/127 (13,39%) tumores dMMR Metilados (deficientes do sistema de reparo MMR por serem negativos para a expressão da proteína MLH1, com presença de metilação no promotor do gene MLH1); 52/127 (40,94%) tumores dMMR Não-metilados (negativos para a expressão de uma ou mais das quatro proteínas avaliadas por imuno-histoquímica ou tumores exibindo instabilidade de microssatélites, com ausência de metilação no promotor do gene MLH1) e, por fim, 58/127 (45,67%) tumores pMMR (proficientes da atividade do sistema MMR por expressarem as quatro proteínas de reparo avaliadas e não apresentarem instabilidade de microssatélites). Das características clínico-patológicas avaliadas, a presença de invasão tumoral em região angiolinfática demostrou estar significativamente (p= 0,006 - Teste do Qui Quadrado) associada à deficiência do sistema de reparo MMR. Tumores de endométrio classificados como dMMR Metilado exibiram invasão angiolinfática com maior frequência do que tumores dMMR Não-metilados (p=0,002) e do que tumores pMMR (0,0129). Não foi observada diferença estatística (p=0,4759) entre os tumores dMMR Não-metilados e os pMMR. A perda de expressão da proteína MSH6 foi o evento mais frequente e tem sido pouco relatado na literatura. A análise de MSI identificou 11 tumores deficientes do sistema MMR que não foram detectados pela técnica de IHQ. A análise de mutações germinativas em genes associados à síndrome de Lynch é fortemente recomendada para as mulheres cujos tumores de endométrio foram caracterizados como sendo deficientes do sistema de reparo MMR.