Detalhes bibliográficos
| Ano de defesa: |
2021 |
| Autor(a) principal: |
Silva, Karla Deysiree Alcântara |
| Orientador(a): |
Não Informado pela instituição |
| Banca de defesa: |
Não Informado pela instituição |
| Tipo de documento: |
Dissertação
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| Tipo de acesso: |
Acesso aberto |
| Idioma: |
por |
| Instituição de defesa: |
Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
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| Programa de Pós-Graduação: |
Não Informado pela instituição
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| Departamento: |
Não Informado pela instituição
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| País: |
Não Informado pela instituição
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| Palavras-chave em Português: |
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| Link de acesso: |
https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5146/tde-30032022-075802/
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Resumo: |
A doença de Chagas (DC), causada pelo protozoário Trypanosoma cruzi, afeta 5 a 8 milhões de pessoas em todo o mundo e cerca de 1/3 desenvolve a doença cardíaca crônica (CCC) ou digestiva (megaesôfago/megacólon), enquanto a maioria permanece assintomática, na chamada forma indeterminada da doença de Chagas (FI). A genética do hospedeiro e a produção local de citocinas como IFN- parecem desempenhar um papel importante na progressão da doença, mas pouco se sabe sobre o papel da genética na suscetibilidade às formas digestivas da DC. Nosso grupo descobriu recentemente que a maioria dos casos de CCC em famílias com múltiplos pacientes com doença de Chagas carrega mutações prejudiciais em genes mitocondriais. Neste trabalho buscamos identificar mutações mitocondriais associadas à forma digestiva da doença de Chagas. Realizamos o sequenciamento completo do exoma de 13 pacientes megaesôfago chagásico (MEC) e 45 indivíduos FI. Encontramos a variante de um único nucleotídeo com dano missense MRPS18B 688C > G P230A, em 5 dos 13 pacientes MEC, enquanto a variante apareceu em um dos 45 pacientes FI [P = 0,015, OR = 11, IC de 95% (1,56- 128,6)]. Um dos 5 pacientes MEC é homozigoto, enquanto os outros quatro MEC e o portador FI são heterozigotos. Analisamos a função mitocondrial de linhagens de células linfoblastóides transformadas por EBV em resposta a IFN-. Nossos achados demonstram que os portadores MEC da variante MRPS18B 688C > G P230A exibem níveis aumentados de nitrito e proteínas nitradas; e o paciente homozigoto (G/G) níveis reduzidos de produção de ATP e aumento de superóxido mitocondrial em comparação com pacientes MEC que não carregavam a variante. Os resultados sugerem que mutações em genes mitocondriais podem ser um fator de maior susceptibilidade à disfunções mitocondriais e estresse nitro-oxidativo induzidos por citocinas como IFN-. Nossa hipótese é que em pacientes portadores de mutações mitocondriais homozigotas e heterozigotas, as citocinas produzidas localmente podem causar disfunção mitocondrial em neurônios no plexo mioentérico esofágico, levando à alteração da motilidade e megaesôfago |
