Avaliação do impacto da inclusão de polimorfismos nos genes ABCB1 e CYP4F2 em algoritmo farmacogenético para dosagem personalizada do anticoagulante varfarina

• Ano de defesa: 2019
• Autor(a) principal: Tavares, Letícia Camargo
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Algorithms; Algoritmos; ATP-binding cassette sub-family B member 1; Cytochrome P-450 enzyme system; Farmacogenética; Genetic polymorphisms; Membro 1 da subfamília B de cassetes de ligação de ATP; Pharmacogenetics; Polimorfismo genético; Sistema enzimático do citocromo P-450; Varfarina/administração & dosagem; Warfarin/administration & dosage
• Link de acesso: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5166/tde-10072019-144852/

O anticoagulante oral cumarínico varfarina é vastamente utilizado para o tratamento e prevenção de eventos tromboembólicos, que configuram uma das principais causas de mortalidade mundial. Contudo, de acordo com fatores genéticos e ambientais, os cumarínicos apresentam grande variação em sua farmacocinética e farmacodinâmica, implicando em respostas variáveis entre os indivíduos. Para auxílio na tomada de decisão pelo corpo clínico na terapia com a varfarina, algoritmos farmacogenéticos estimadores de dose têm sido extensivamente estudados e desenvolvidos, com o intuito de estabelecer terapias personalizadas. Neste sentido, o presente estudo teve como objetivos investigar a associação de polimorfismos nos genes ABCB1 e CYP4F2 com a variabilidade do requerimento de dose de varfarina, e, primariamente, avaliar o impacto da inclusão desses polimorfismos como covariáveis do algoritmo farmacogenético estimador de dosagem de varfarina previamente desenvolvido para a população brasileira por Santos et al. (2015). Neste estudo retrospectivo, foram utilizadas amostras de 965 pacientes registrados no Instituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HC/FMUSP). As genotipagens dos polimorfismos ABCB1 c.3435C>T e CYP4F2 c.1297G>A foram realizadas por meio da amplificação do DNA genômico através da reação em cadeia da polimerase seguida por análise de curva de dissociação (PCR-HRM) ou ensaio TaqMan®, respectivamente para cada variante. Para as análises estatísticas, utilizamos a abordagem de regressão linear múltipla, considerando a dose estável de varfarina como variável resposta e como covariáveis os polimorfismos de interesse nos genes ABCB1 e CYP4F2, bem como outros fatores genéticos, clínicos e demográficos. Nossos resultados sugerem que carreadores da variante ABCB1 c.3435C>T requerem doses médias de manutenção de varfarina inferiores quando comparados aos indivíduos com genótipo selvagem (redução de 2,5 e 4,3 mg/semana, respectivamente para carreadores dos genótipos CT e TT). Ainda, observamos uma grande variabilidade de dose de varfarina no subgrupo de pacientes autodeclarados não-brancos, de acordo com os genótipos ABCB1 (redução de 5,5 e 10,2 mg/semana, respectivamente para carreadores dos genótipos CT e TT). Além disso, verificamos que ambos os polimorfismos ABCB1 c.3435C>T e CYP4F2 c.1297G>A contribuíram para a predição de dose de varfarina, quando associados a outros fatores genotípicos, demográficos e clínicos relevantes, sendo estatisticamente significativos, aumentando o coeficiente de determinação do algoritmo em 2,6% e explicando um adicional de 3,6% da variabilidade interindividual de dosagem. Em conclusão, demonstramos que as genotipagens das variantes ABCB1 c.3435C>T e CYP4F2 c.1297G>A podem ser relevantes para acurar a terapêutica com varfarina na população brasileira