Estudo citogenético e molecular de síndromes mielodisplásicas / leucemia mieloide aguda familiar

• Ano de defesa: 2020
• Autor(a) principal: Silva, Marcela Cavalcante de Andrade
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Acute myeloid leukemia; Deficiência de GATA2; GATA2 deficiency; Germ line mutation; Leucemia mieloide aguda; Mutação em linhagem germinativa; Pre leukemia; Pré-leucemia
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5144/tde-05072020-152816/

Introdução: Em 2016, a Organização Mundial de Saúde reconheceu em sua classificação as neoplasias mieloides com predisposição germinativa (NMPG). A proporção de casos de síndromes mielodiplásicas/leucemia mielóide aguda (SMD/LMA) relacionados a uma maior predisposição familiar ainda é incerta, mas, tem impacto no seguimento e tratamento destes pacientes e seus familiares. Este estudo teve como objetivo identificar e caracterizar os pacientes com suspeita de NMPG do ambulatório de citopenias do Hospital das Clínicas da Universidade de São Paulo (HC-FMUSP) sob o ponto de vista clínico, hematológico e molecular e evolução clonal nos casos onde foi possível o diagnóstico de mutação germinativa. Métodos: Foram incluídos pacientes do ambulatório de citopenias do HC-FMUSP cadastrados entre 01/01/2010 e 31/12/2018 que apresentavam: 1) diagnóstico de LMA ou SMD com familiares de primeiro grau ou segundo grau também com diagnóstico de LMA, SMD, leucemia linfoide aguda ou trombocitopenia; 2) pacientes com história pessoal ou familiar de citopenias sem causa conhecida, histórico de sangramento, linfedema ou infecções por micobactérias atípicas. Foram excluídos pacientes com diagnóstico de síndromes de insuficiência medular clássica já diagnosticados como anemia de Fanconi. Após obtenção de histórico pessoal e familiar direcionado, sangue periférico, medula óssea e/ou swab de mucosa oral foram coletados para extração de DNA. O caráter germinativo da mutação foi inferido por sua presença em mais de um indivíduo na família. Para investigação de potenciais variantes responsáveis pelo fenótipos identificados, foram realizados sequenciamento de exoma completo (WES), sequenciamento direto por técnica de Sanger (identificação ou confirmação dos resultados de WES), além de Multiplex Ligation-dependent Probe amplification (MLPA) e CGH array para avaliar as variações de número de cópias (CNV) Resultados: De 322 pacientes cadastrados, 30(9,3%) apresentavam suspeita de NMPG, seis (20%) foram excluídos por diagnóstico de anemia de Fanconi. Foram analisados 17 pacientes de 14 famílias distintas e 24 familiares de primeiro e segundo graus. Entre os pacientes, houve predominância do sexo feminino (52,94%), mediana de idade ao diagnóstico de 29 anos. Gene potencialmente associado ao fenótipo foi identificado em sete famílias (50%). Mutação do RUNX1 em dois casos e mutação da ANKRD26 em um dos casos de plaquetopenia familiar com predisposição à neoplasia mieloide. Mutação do gene GATA2 estava presente em três casos e um caso apresentou deleção de porção do braço longo do cromossomo 22 que, em associação com atraso do desenvolvimento neuropsicomotor, plaquetopenia familiar, foi compatível com síndrome deleção 22q. Evolução clonal citogenética foi identificada em quatro indivíduos (três com suspeita de síndrome de deficiência do GATA2 e um com plaquetopenia familiar associada à mutação de ANKRD26). Evolução clonal molecular estava presente em cinco de seis dos pacientes testados (83%) e apenas um de 11 familiares (9%) de cinco famílias distintas. Conclusão: Suspeita de NMPG correspondeu a uma porção significativa dos pacientes em seguimento no ambulatório de citopenias. A confirmação foi possível em apenas metade dos casos. Evolução clonal molecular não foi identificada em todos os pacientes, sugerindo que hajam outros mecanismos de progressão para neoplasia mieloide.