Estimativa do valor da taxa de penetrância em doenças autossômicas dominantes: estudo teórico de modelos e desenvolvimento de um programa computacional

• Ano de defesa: 2009
• Autor(a) principal: Horimoto, Andréa Roselí Vançan Russo
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Bayes method; Computer program; Maximum likelihood method; Método de Bayes; Método de máxima verossimilhança.; Modelos matemáticos; Models; Penetrance rate; Programa computacional; Taxa de penetrância
• Link de acesso: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/41/41131/tde-15102009-161545/

O objetivo principal do trabalho foi o desenvolvimento de um programa computacional, em linguagem Microsoft Visual Basic 6.0 (versão executável), para estimativa da taxa de penetrância a partir da análise de genealogias com casos de doenças com herança autossômica dominante. Embora muitos dos algoritmos empregados no programa tenham se baseado em idéias já publicadas na literatura (em sua maioria por pesquisadores e pós-graduandos do Laboratório de Genética Humana do Instituto de Biociências da Universidade de São Paulo), desenvolvemos alguns métodos inéditos para lidar com situações encontradas com certa frequência nos heredogramas publicados na literatura, como: a) ausência de informações sobre o fenótipo do indivíduo gerador da genealogia; b) agrupamento de árvores de indivíduos normais sem a descrição da distribuição de filhos entre os progenitores; c) análise de estruturas da genealogia contendo uniões consanguíneas, utilizando um método alternativo ao descrito na literatura; d) determinação de soluções gerais para as funções de verossimilhança de árvores de indivíduos normais com ramificação regular e para as probabilidades de heterozigose de qualquer indivíduo pertencente a essas árvores. Além da versão executável, o programa, denominado PenCalc, é apresentado também numa versão para Internet (PenCalc Web), a qual fornece adicionalmente as probabilidades de heterozigose e o cálculo de afecção na prole de todos os indivíduos da genealogia. Essa versão pode ser acessada livre e gratuitamente no endereço http://www.ib.usp.br/~otto/pencalcweb. Desenvolvemos também um modelo com taxa de penetrância variável dependente da geração, uma vez que a inspeção de famílias com doenças autossômicas dominantes, como é o caso da síndrome da ectrodactilia associada à hemimelia tibial (EHT), sugere a existência de um fenômeno similar à antecipação, em relação à taxa de penetrância. Os modelos com taxa de penetrância constante e variável, e os métodos desenvolvidos neste trabalho foram aplicados a 21 heredogramas de famílias com afetados pela EHT e ao conjunto das informações de todas essas genealogias (meta-análise), obtendo-se em todos os casos estimativas da taxa de penetrância.