Estudo da ação inibitória da enzima indolamina 2,3-dioxigenase pelos compostos triptamina (TRY) e N,N-dimetiltriptamina (DMT)

• Ano de defesa: 2012
• Autor(a) principal: Tourino, Melissa Cavalheiro
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Endogenous regulation; Enzimas; Enzyme; Imuno escape tumoral; Inhibitors; Inibidores; Kynurenine; Kynurenine pathway; N-N-dimethyltryptamine; N-N-dimetiltriptamina; Quinurenina; Regulação endógena; Triptamina; Tryptamine; Tryptamines pathway; Tumor immune escape; Via das quinureninas; Via das triptaminas
• Link de acesso: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9136/tde-02092013-123633/

A enzima indolamina 2,3-dioxigenase (IDO) é responsável pela degradação de triptofano (TRP) pela via das quinureninas. O aumento da expressão de IDO é a grande responsável pela resposta de tolerância imunológica e pode ser induzida por IFN-γ e lipopolissacarídeos (LPS). É conhecido que a IDO participa do mecanismo de imuno escape de células tumorais, sendo relatada como marcadora de progressão tumoral. Desta forma, a inibição da atividade da IDO para a restauração da imunidade anti-tumoral do hospedeiro tem sido considerada uma estratégia para a terapêutica antineoplásica. N,N-dimetiltriptamina (DMT) e triptamina (TRY) são compostos indólicos de origem endógena, provenientes de uma rota paralela de metabolismo do triptofano - a rota das triptaminas, que ocorre principalmente no sistema nervoso central. O presente estudo teve como objetivo avaliar se DMT e TRY modulariam a atividade de IDO. Os resultados obtidos demonstraram ações inibitórias para ambos os compostos e as cinéticas enzimáticas revelaram Ki de 506µM para o DMT e de 156µM para a TRY, com perfis inibitórios característicos de inibidores não-competitivos clássicos. A atividade inibitória foi também observada sobre a enzima IDO expressa constitutivamente, ou induzida por IFN-γ, em células da linhagem de glioblastoma humano A172. Nesta mesma linhagem, em estudo paralelo do grupo, foi avaliada a influência de DMT e TRY sobre a expressão gênica da enzima IDO. Concluímos que nas células a ação inibitória dos compostos avaliados é exercida diretamente sobre sua atividade enzimática, sem redução de sua transcrição. Os resultados deste estudo também serviram como base para estudos da atividade inibitória da DMT e TRY em sistema de co-cultura das células A172 com células mononucleares humanas, onde foi observada redução significativa da atividade enzimática e da proliferação das células tumorais. Em conclusão mostramos a possibilidade de que a via das triptaminas, através de seus metabólitos, possa contribuir com a regulação endógena da via das quinureninas e que o DMT e a TRY deveriam ser avaliados como candidatos a inibidores farmacológicos da enzima IDO e/ou como protótipos para a síntese de novos inibidores.