Integração metabólica no microambiente tumoral: metabolismo energético versus metabolismo do triptofano

• Ano de defesa: 2021
• Autor(a) principal: Silva, Maysa Braga Barros
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Cancer; Câncer; Melanócito; Melanocyte; Melanoma; Metabolism; Metabolismo; Triptofano; Tryptophan
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9142/tde-05082021-094821/

A reprogramação metabólica e a indução do catabolismo de aminoácidos são essenciais para a progressão e regulação imunológica no câncer. Dentre os aminoácidos, o triptofano (Trp), possui estreita relação com um dos principais mecanismos de imunoescape e progressão tumoral, através do aumento da produção de quinurenina (KYN) proveniente da metabolização do Trp catalisada pela enzima indoleamina 2,3-dioxigenase (IDO). Apesar da importância do metabolismo do Trp e do metabolismo energético no câncer, até então, não existiam estudos que se dedicassem à integração dessas vias. Assim, o objetivo desse trabalho foi investigar a regulação cruzada entre essas vias. Para isso utilizamos culturas de células normais (melanócitos) e uma linhagem tumoral (melanoma A375). Após adição de KYN e metabólitos da via KYN nos melanomas houve aumento da concentração do oncometabólito 2-hidroxiglutarato (2-HG) e de succinato e fumarato, que quando em excesso, também são considerados oncometabólitos. Glutamato, substrato anaplerótico preferido dos tumores, e aspartato, usado para a biossíntese de nucleotídeos, também tiveram concentrações aumentadas. Além disso, KYN aumentou as taxas de consumo de oxigênio, a acidificação do meio e a proliferação celular. Os efeitos de KYN e seus metabólitos sobre o metabolismo se estendem às células do microambiente, pois há uma intensificação da via glicolítica com produção de lactato nos melanócitos. Essas alterações metabólicas indicam que a formação de metabólitos da via KYN no microambiente tumoral causam mudanças metabólicas que potencializam o fenótipo tumoral trazendo vantagens para o tumor. Enquanto que, metabólitos da via serotoninérgica, especialmente serotonina (SER), apresentaram efeitos opostos. Aqui neste estudo, expandimos o conhecimento de como o metabolismo do Trp está intimamente ligado com a progressão do câncer, e acrescenta a ideia promissora de desviar a metabolização do Trp para outras vias competitivas à via KYN como estratégia para tratamento de neoplasias.