Estudo de interrupção de imatinibe em pacientes portadores de leucemia mieloide crônica fase crônica, com resposta molecular sustentada _<0,01% pela escala internacional

• Ano de defesa: 2021
• Autor(a) principal: Seguro, Fernanda Salles
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Chronic myeloid leukemia; Deep molecular response; Descontinuação; Discontinuation; Imatinib; Imatinibe; Leucemia mieloide crônica; PD-1 receptor.; Proteína de morte celular programada 1.; Quantitative real-time PCR; Reação em cadeia da polimerase em tempo real; Resposta molecular profunda
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5167/tde-22072021-151951/

Introdução: A sobrevida livre de terapia (SLT) na leucemia mieloide crônica (LMC) é um novo objetivo de tratamento. Este estudo prospectivo da descontinuação do imatinibe visa avaliar a viabilidade e segurança da descontinuação do imatinibe em pacientes com resposta molecular profunda RM4 (BCR-ABL1 <0,01% IS). Também avaliamos a expressão de dois receptores de checkpoint, receptor de morte programada 1 (PD-1) e imunoglobulina de células T e proteína 3 contendo domínio de mucina (TIM-3), na população de células T de pacientes que permaneceram em remissão livre de terapia (RLT). Métodos: Este protocolo foi aprovado pelo comitê de ética local e registrado no Clinicaltrials.gov (NCT03239886). Os critérios de inclusão foram: idade >= 18 anos, fase crônica da LMC, tratamento com imatinibe de primeira linha por pelo menos 36 meses, RM4 por pelo menos 12 meses confirmada em três amostras, sem transplante anterior ou resistência à terapia. O imatinibe foi reiniciado quando duas amostras confirmaram a perda da resposta molecular maior (RMM). O endpoint primário foi a taxa de SLT em 24 meses de acompanhamento. As subpopulações de linfócitos foram mensuradas no sangue periférico por citometria de fluxo antes da descontinuação. Um painel de citometria de fluxo de seis cores incluindo os anticorpos CD45, CD3, CD4, CD8, PD-1 e TIM-3 também foi usado para estudar o fenótipo de exaustão de células T nesta população. Resultados: 31 pacientes foram incluídos no estudo de dez / 2016 a out / 2017. A idade média foi de 54 anos (29-95 anos), 58% do sexo masculino, 55% do escore de Sokal baixo, 65% com transcritos BCR-ABL1 b3a2, 30% com uso prévio de interferon e 61% estavam em RM4,5. O tempo médio da terapia com imatinibe foi de 9,7 anos (3-14,9 anos), e o tempo médio de RM4 sustentada foi de 6,9 anos (1,6-10,3 anos). Um paciente morreu dois meses após a interrupção devido à insuficiência cardíaca (não relacionada à LMC ou ao protocolo). SLT em 24 meses foi de 54% (IC 95% 39-75). Treze pacientes (44%) perderam RMM, seis (46%) após seis meses de interrupção, e todos os pacientes recuperaram RMM após a reintrodução do imatinibe. O tempo médio para recuperar RMM e RM4 foi de um mês (1-5 m) e 2,4 meses (1-13 m). RM4 foi o único fator associado à recidiva molecular. A proporção de células NK e resposta molecular antes da descontinuação foram associadas a diferentes taxas de SLT. O fenótipo de exaustão de linfócitos T foi avaliado no grupo RLT (n = 17) durante o segundo ano de acompanhamento. O grupo controle (n = 13) era composto de pacientes com RMM em uso de imatinibe. Os pacientes em RLT tiveram uma proporção mediana de células T PD-1 + TIM-3 - CD8 + de 31% (25-51) VS 19% (0,5-53) no grupo de controle. Nenhuma diferença foi observada nos linfócitos T PD- 1 + TIM-3 + CD8 +, T PD-1- TIM-3- CD8 + e T CD4 +. Conclusão: Esta coorte apresentou uma mediana de RM4 sustentada acima de cinco anos, conforme recomendado pela maioria das diretrizes de descontinuação de ITQ. A SLT foi semelhante aos estudos anteriores e a RM4 foi associada à recidiva molecular. A proporção de células T PD-1 + TIM-3-CD8 + foi maior em pacientes sem ITQ do que naqueles que tiveram que retomar o ITQ. Mais estudos são necessários para avaliar se os ITQ levam à reversão da exaustão de células T.