Avaliação in situ do perfil fenotípico e funcional das células dendríticas plasmocitoides em pacientes com eritema polimorfo recorrente

• Ano de defesa: 2024
• Autor(a) principal: Oliveira, Natasha Favoretto Dias de
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Células dendríticas; Dendritic cells; Eritema multiforme; Erythema multiforme; Immunity innate; Immunohistochemistry; Imunidade inata; Imuno-histoquímica; Interleucinas; Interleukins; Receptores Toll-like; Toll-like receptors
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5133/tde-17052024-160700/

O eritema polimorfo é uma dermatose caracterizada por lesões simetricamente distribuídas do tipo máculas, pápulas, bolhas e lesões em alvo, que pode acometer a pele e/ou mucosas. O Eritema Polimorfo Recorrente é caracterizado pela recorrência dos surtos ao longo do tempo, com uma média de seis episódios por ano e duração média da doença de 6 a 10 anos. A fisiopatologia da doença ainda não é completamente compreendida. Estima-se que mais de 60% dos casos sejam causados por infecção pelo vírus do herpes simples e há evidências de que o eritema polimorfo recorrente seja um tipo de reação de hipersensibilidade tardia. Do ponto de vista clínico, o curso prolongado e com recidivas do Eritema Polimorfo Recorrente são um desafio terapêutico para o controle da doença. As células dendríticas plasmocitoides (pDCs) fazem parte da família das células dendríticas e detectam as infecções virais através do reconhecimento dos ácidos nucleicos virais, constituindo importantes mediadoras da imunidade antiviral. O interferon tipo I derivado dessas células, além de inibir diretamente a infecção viral, também ativa as funções antivirais de outros tipos celulares, como das células natural killer (NK), células dendríticas mieloides, linfócitos B e T, iniciando e orquestrando a imunidade antiviral inata e adaptativa. Assim sendo, alterações no recrutamento e/ou no funcionamento das pDCs poderiam elucidar a persistência da infecção herpética e a resposta inflamatória que resulta nas lesões de Eritema Polimorfo Recorrente. Neste trabalho descrevo projetos científicos desenvolvidos no Departamento de Dermatologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, realizados no período de 2015 a 2023, que tiveram os objetivos de propor um protocolo de tratamento para os pacientes com Eritema Polimorfo Recorrente e de auxiliar na elucidação sobre a fisiopatologia da doença, através da avaliação da presença e da atividade in situ das células dendríticas plasmocitoides no Eritema Polimorfo Recorrente. Primeiramente, publicamos uma revisão sobre células dendríticas plasmocitoides na dermatologia. A atuação dessas células na conexão entre as imunidades inata e adaptativa e o fato de não estarem presentes na pele normal, mas sim infiltrarem a pele em diversas doenças dermatológicas - como infecções virais, doenças inflamatórias, doenças autoimunes e neoplásicas - podem indicar sua participação na patogênese dessas dermatoses. Estudos futuros sobre a atuação das células dendríticas plasmocitoides na dermatologia poderão levar a novos alvos terapêuticos. Em seguida, publicamos o primeiro protocolo terapêutico de longo prazo para remissão do Eritema Polimorfo Recorrente. Nesse artigo, avaliamos as características clínicas e demográficas dos pacientes com Eritema Polimorfo Recorrente diagnosticados entre janeiro de 2000 e dezembro de 2019. Dos 35 pacientes incluídos, 71,4% eram do sexo feminino, a idade média de início da doença foi de 35,7 anos e o seguimento médio foi de 7,58 anos. O local mais acometido foi a pele, em 91,4% dos pacientes. A sorologia para imunoglobulina G para o vírus do herpes simples foi positiva em 91,1% dos casos. O tratamento com aciclovir foi utilizado em 33 dos 35 pacientes, com remissão completa em 22 dos 33 após o primeiro curso terapêutico; 16 de 22 recidivaram e necessitaram de um segundo ciclo de aciclovir. Devido à resposta parcial ao aciclovir, o tratamento combinado com dapsona foi necessário em 9 dos 33 pacientes, e a talidomida foi utilizada como medicamento adjuvante em 4 dos 33, após efeitos adversos à dapsona. Após o primeiro ciclo de aciclovir (com ou sem terapia combinada) 19 dos 33 pacientes tiveram recidiva e receberam de 2 a 6 ciclos adicionais de tratamento. Nossos resultados sugeriram que o Eritema Polimorfo Recorrente é uma doença crônica e apresenta boa resposta ao aciclovir em monoterapia ou em terapia combinada com dapsona ou talidomida na maioria dos pacientes. Por fim, realizamos a avaliação in situ do perfil fenotípico e funcional das células dendríticas plasmocitoides na pele de pacientes com Eritema Polimorfo Recorrente. Analisamos, através de técnica imuno-histoquímica, a expressão de receptor da cadeia alfa da interleucina-3 (CD123), Toll-like receptor 7 (TLR7), Toll-like receptor 9 (TLR9), interleucina 6 (IL-6), fator de necrose tumoral alfa (TNF-a) e proteína de resistência a myxovirus A (MxA) na pele de 19 pacientes com Eritema Polimorfo Recorrente e de 9 controles saudáveis. Nossos resultados demonstraram - tanto na epiderme quanto na derme - que o grupo dos pacientes com Eritema Polimorfo Recorrente apresentou aumento da expressão in situ de CD123, redução da expressão de TLR9, TLR7, IL-6 e TNFa sem diferenças e MxA aumentada, em comparação com o grupo de controles saudáveis. Assim, demonstramos que as células dendríticas plasmocitoides estão presentes no Eritema Polimorfo Recorrente, mas com ativação reduzida através das vias TLR7 e TLR9, possivelmente afetando a produção inicial de interferon tipo I, beneficiando a persistência do vírus do herpes simples e a recorrência dos episódios de Eritema Polimorfo Recorrente. Esses achados apoiam estudos adicionais para esclarecer o papel das vias TLR7/TLR9 e das células dendríticas plasmocitoides como parte da fisiopatologia do Eritema Polimorfo Recorrente e para o desenvolvimento de novos alvos terapêuticos