Análise do componente genético do Diabetes Mellitus tipo 2

• Ano de defesa: 2024
• Autor(a) principal: Mota, Diogo Maciel Duarte da
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Genome-Wide association studies; Single nucleotide polymorphism; Brazilian population; Diabetes Mellitus Tipo 2; Escores de risco poligênico; Genome-wide association studies; Polygenic risk score; População brasileira; Type 2 diabetes mellitus
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/76/76133/tde-20032024-084845/

O Diabetes Mellitus Tipo 2 DM2 representa um conjunto de complexas condições metabólicas caracterizadas pela hiperglicemia devido a defeitos na secreção ou na ação da insulina. A hiperglicemia crônica relacionada ao DM2 tem efeitos prejudiciais a longo prazo em diversos órgãos e é uma das principais causas de mortalidade em adultos. Em seu aspecto multifatorial, a complexidade genética do DM2, com múltiplos loci gênicos e sua interação com o ambiente desempenham um papel relevante na manifestação da doença. Através de Genome-Wide Association Studies (GWAS), já foram descritos mais de 800 single nucleotide polymorphisms (SNPs), distribuídos em mais de 500 loci de suscetibilidade ao DM2. O presente estudo tem como objetivos investigar a alta prevalência do DM2 a partir de características estruturais e evolutivas das regiões que apresentam SNPs associados ao fenótipo, além de realizar um estudo destes SNPs em uma população brasileira (SABE), do Arquivo Brasileiro Online de Mutações ABraOM, para identificar variantes com características específicas. Os resultados revelam que os genes com SNPs associados ao DM2 estão concentrados em regiões de menor variação da expressão e menor especificidade de tecido, sugerindo perfis de expressão mais estáveis, característicos de genes de housekeeping. Além disso, foi identificado o enriquecimento de variantes raras em 41 genes, 24 genes com variantes sinônimas e 17 com variantes não- sinônimas, relacionadas à perda de função e com potencial deletério. Foram validados, também, 63 SNPs com odds ratio (OR) estatisticamente significativo, em que 11 deles tiveram um efeito protetivo na população brasileira, em oposição aos resultados dos GWAS originais. A heterogeneidade nas variantes sugere a existência de efeitos genéticos específicos para a população do SABE. Porém, é destacada a necessidade de amostras de dados maiores para obter resultados mais precisos, com tamanho ideal na ordem de centenas de milhares a um milhão de indivíduos. Foi avaliado o desempenho de modelos de Escore de Risco Poligênico (PRS) em relação ao DM2 na população brasileira, os modelos apresentaram desempenho variado, com os resultados representando um importante para avanço para estudos de análise de risco do DM2 na população brasileira. Por fim, este estudo contribui para a compreensão da complexidade genética do DM2 e a importância de estudar populações específicas, destacando a necessidade de amostras maiores para obter resultados mais robustos e o potencial dos modelos de PRS na identificação de riscos genéticos associados ao DM2 na população brasileira.