Estudos dos tempos de incubação de doenças priônicas utilizando o método Monte Carlo Dinâmico

• Ano de defesa: 2008
• Autor(a) principal: Maciel, Náira Rezende
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Autocatalitic reactions; BSE; Diffusion Limited Aggregation model (DLA); distribuição lognormal; Dynamical Monte Carlo; lognormal distribution.; Modelo Difusão Limitada à Agregação (DLA); Monte Carlo Dinâmico; murine scrapie; Reações auto-catalíticas; Scrapie murina; vCJD
• Link de acesso: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/60/60136/tde-31032009-134311/

Príons são patógenos infecciosos que causam um grupo de doenças neurodegenerativas fatais. A proteína normal, PrP celular, denominada PrPC, é convertida em PrPSc, isoforma anormal e patogênica de PrP, através de um processo no qual uma porção de -hélice da estrutura é reenovelada em folhas . A conversão de PrPC em PrPSc ocorre por um mecanismo auto-catalítico. Para um melhor entendimento do mecanismo de propagação dos príons, têm sido propostos vários modelos matemáticos. Nesse trabalho, estudamos o tempo de incubação de algumas doenças causadas por príons: Encefalopatia Espongiforme Bovina (BSE), ou mal da vaca louca; doença variante de Creutzfeldt-Jakob (vCJD), que afeta humanos, através da exposição ao agente de BSE; e Scrapie murina, uma infecção priônica experimental em camundongos. A distribuição de probabilidades da duração do período de incubação foi suposta ser lognormal, modelo este extensamente aceito em doenças infecciosas. Os objetivos desse trabalho foram esclarecer aspectos obscuros sobre a cinética de replicação priônica e o mecanismo de toxicidade das doenças priônicas, através de comparação dos resultados de simulações computacionais com os perfis de distribuição de tempos de incubação de BSE, vCJD e Scrapie murina. Foram realizadas simulações computacionais, utilizando o Método Monte Carlo Dinâmico (MCD) e o modelo Difusão Limitada à Agregação. Primeiramente, estudamos o modelo de Eigen (1996), através de simulações computacionais usando o MCD, para verificar quais termos são importantes para a cinética priônica. De posse desse resultado, partimos então para o estudo sobre a toxicidade das doenças priônicas, usando o modelo DLA e o método MCD: considerando que PrPC se converte em PrPSc quando existe contato (auto-catálise); e PrPCs são livres e podem se movimentar por uma rede, enquanto PrPScs, ou agregados de PrPScs são fixos. Confirmamos a suspeita de Eigen de que o termo mais importante nas equações de cinética priônica é o termo de Michaelis-Menten, ou termo auto-catalítico. Os resultados obtidos através das simulações MCD e modelo DLA foram comparados com os perfis de distribuições de tempos dessas doenças (BSE, vCJD e Scrapie murina). Conseguimos o ajuste de diferentes perfis de distribuição de tempos de incubação para algumas doenças priônicas, lognormal para BSE e vCJD, e lognormal com segundo pico para Scrapie murina. A auto-catálise é o mecanismo mais importante na cinética priônica, a conversão espontânea de PrPC em PrPSc pode ser negligenciada. A partir do modelo DLA, fica reforçada a hipótese de que para BSE e vCJD, doenças priônicas de ocorrência natural, a toxicidade é causada, principalmente, pela formação das placas amilóides. Para Scrapie murina, uma infecção experimentalmente induzida, a toxicidade é, possivelmente, causada por dois mecanismos: formação das placas amilóides e depleção de PrPC. Apenas com a mudança dos parâmetros iniciais e finais, conseguimos ajustar as distribuições de tempos de incubação das três doenças priônicas estudadas, apesar de o modelo ser bastante simples. A lognormalidade, de acordo com o modelo, é resultado do processo difusivo. As concentrações de PrPC devem ser baixas, menores que 1% e o número de PrPScs deve ser menor que 10 para que a lognormalidade ocorra sem a depleção de PrPC.