Estudo dos efeitos imunomoduladores da talidomida em modelo experimental de morte encefálica

• Ano de defesa: 2021
• Autor(a) principal: Santana, Alexandre Chagas de
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Brain death; Citocinas; Cytokines; Inflamação; Inflammation; Morte encefálica; NF-B; Organ transplantation; Talidomida; Thalidomide; Transplante de órgãos
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5138/tde-09032022-151330/

Nos últimos 50 anos, o transplante de fígado tem evoluído rapidamente, despontando como terapia definitiva para a insuficiência hepática em estágio terminal. A grande maioria dos fígados usados para transplantes são obtidos de doadores com diagnóstico de morte encefálica (ME). A ME é caracterizada por uma resposta inflamatória generalizada que resulta em deterioração dos órgãos periféricos. Esse processo é mediado principalmente por citocinas, que amplificam a imunogenicidade do enxerto. Nesse contexto, investigamos a resposta imunológica em um modelo de ME e analisamos os efeitos da talidomida, uma droga com propriedades imunomoduladoras. A ME foi induzida em ratos Lewis machos. Foram estudados 3 grupos: Controle (animais sham-operados); ME (animais submetidos à ME através do aumento da pressão intracraniana); ME + Talidomida (animais submetidos a ME tratados com talidomida). 6 horas após a ME, analisamos a PAM, os níveis plasmáticos das enzimas AST, ALT, LDH, ALP, além da expressão de mediadores da resposta imune (TNF-, IL-1, IL-6 e IL-10) no tecido hepático e na circulação sistêmica. Além disso, determinamos a expressão gênica de MHC Classe I e MHC Classe II, bem como o infiltrado de macrófagos no fígado. Ensaios de Gel-Shift e Super-Shift também foram realizados para avaliar a atividade do NF-B e o envolvimento das subunidades p50, p65 e c-Rel no tecido hepático. As propriedades imunomoduladoras da talidomida foram eficazes em reduzir as citocinas pró-inflamatórias (local e plasmática), além do infiltrado de macrófagos, levando a uma melhora da lesão hepática, determinada pela redução das enzimas circulantes. Os efeitos da talidomida ocorreram, possivelmente, por meio da supressão da ativação do NF-B. Tomado em conjunto, esses resultados apresentam fortes evidências que os efeitos imunomoduladores da talidomida parecem prevenir o aumento da imunogenicidade no tecido hepático durante a ME, um processo aparentemente mediado pela atividade do NF-B. Ademais, esses achados fornecem importantes insights para a utilização da talidomida como droga imunossupressora e, talvez, como um alvo para futuras terapias direcionadas para melhorar a imunogenicidade do enxerto e, consequentemente, no impacto potencial da sobrevida do órgão transplantado