Síntese de peptoides de nitrilas inibidoras reversíveis de cisteíno proteases

• Ano de defesa: 2020
• Autor(a) principal: Souza, Luana Alves Galvão de
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Trypanossoma cruzi; Chagas disease; cruzain; cruzaína; doença de Chagas; enzyme inhibitors; inibidores enzimáticos; nitrile peptoids; peptoides de nitrila; Trypanosome cruzi
• Link de acesso: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/75/75133/tde-19052020-162119/

Doenças Tropicais Negligenciadas são um grupo de 17 infecções que afetam, em sua grande maioria, população de países subdesenvolvidos. Atualmente, aproximadamente 6 milhões de pessoas sejam afetadas pela Doença de Chagas, que causa cerca de 12 mil mortes por ano. Dois medicamentos são comercializados para o tratamento da Doença de Chagas: o Benzonidazol (BZL) e o Nifurtimox (NFX). No entanto, ambos apresentam várias reações adversas e indesejáveis, e não são tão eficientes na fase crônica da doença, aumentando a necessidade do desenvolvimento de novos medicamentos. A Cruzaína, é uma cisteíno protease de suma importância para o ciclo de vida do transmissor da doença, transformando-a em um alvo para a investigação de inibidores capazes de matar o parasito. Inibidores de cisteíno proteases como o Odanacatib apresentam a nitrila como grupo funcional, ligando-se à enzima através de uma ligação covalente, e a introdução desse grupo funcional em peptoides, bioisósteros de peptídeos, transformam esses compostos inéditos em grandes potenciais a fármacos. Os peptoides apresentam uma resistência maior à degradação de proteases devido ao deslocamento de sua cadeia lateral e, portanto, apresentam um grande interesse farmacêutico com relação ao desenvolvimento de inibidores de proteases, como a Cruzaína. Para a síntese dos compostos, uma metodologia já conhecida pelo grupo NEQUIMED foi aplicada, seguida de purificação através de técnicas cromatográficas (TLC e HPCL-MS). Até o momento foram sintetizados 12 compostos com o esqueleto de peptoides e 2 compostos com o esqueleto de dipeptidil nitrila. Os peptoides sintetizados apresentaram uma baixa inibição da cruzaína e da catepsina-L, com valores de pKi na faixa de 5 a 6.