Deficiência de Pkd1 aumenta a expressão cardíaca de galectina-3 e a supressão da clivagem da policistina-1 induz apoptose dependente de galectina-3 em cardiomiócitos de camundongo

• Ano de defesa: 2021
• Autor(a) principal: Freitas, Jéssica Alves de
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Apoptose; Apoptosis; Cardiomiopatia; Fibroblastos; Fibroblasts; Galectin-3, Cardiomyopathy; Galectina-3; Macrófagos miócitos cardíacos; Macrophages; Myocytes cardiac; Polycystic kidney autosomal dominant; Rim policístico autossômico dominante
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5160/tde-07012022-142216/

As manifestações cardíacas da doença renal policística autossômica dominante (DRPAD) incluem aumento do índice de massa do ventrículo esquerdo e cardiomiopatia dilatada idiopática. Vários estudos recentes realizados com modelos animais deficientes em Pkd1 e Pkd2, por sua vez, apoiam um papel primário da redução de função da policistina-1 (PC1) ou policistina-2 (PC2) no desenvolvimento da cardiomiopatia associada à DRPAD. Envolvimento de anormalidades de cálcio intracelular, e possivelmente de apoptose, tem sido observado nesse processo, enquanto a supressão da expressão de galectina-3 (Gal-3) resgatou o fenótipo cardíaco em camundongos deficientes em Pkd1. No presente estudo, investigamos aspectos fundamentais do mecanismo pelo qual Gal-3 exerce seu efeito deletério em corações deficientes em Pkd1, utilizando camundongos não císticos haploinsuficientes para Pkd1 (HT) e camundongos com rins intensamente císticos devido à ausência de clivagem de PC1 (VV), nas idades de 15 e/ou 25 dias. Nossos dados revelaram que a expressão de Lgals3 e de Gal-3 estão aumentadas em corações VV e HT comparadas às de seus controles selvagens (WT) [expressão de Gal-3 0,67 UA (0,24-1,27) versus 0,26 (0,20-0,39), P=0,049; e 0,77 UA (0,15-1,03) versus 0,12 (0,10-0,49), P=0,031; respectivamente]. Esses achados se acompanharam de densidades aumentadas de células que expressam Gal-3 no miocárdio ventricular de ambos os modelos de camundongo deficientes em Pkd1. Estudos de citometria de fluxo também demonstraram que cardiomiócitos ventriculares normais podem expressar Gal-3 e que a fração dessas células que expressam essa proteína é maior em animais VV e HT que em WT [5,76% (4,76-6,63) e 2,31% (2,14- 3,62) versus 1,05 % (0,94-1,56), P < 0,001 e P=0,002, respectivamente]. Interessantemente, a fração de fibroblastos que expressa Gal-3 também se mostrou aumentada em tecido cardíaco ventricular VV e HT, e nossos dados revelaram que tais células, não macrófagos, constituem a principal fonte de Gal-3 em tais corações. É importante destacar que a falta de clivagem de PC1 determinou aumento da taxa de apoptose em cardiomiócitos [9,51% (6,76- 13,55) em VV versus 3,67% (2,32-4,85) em WT, P=0,014], um fenótipo que foi resgatado por knockout de Gal-3 [2,84% (1,82-7,41) em VVG- versus 9,51% (6,76-13,55) em VV, P=0,002]. Corações VV também exibiram expressão aumentada de marcadores inflamatórios. Nossos resultados proporcionam a elucidação inicial do efeito deletério de Gal-3 sobre o coração no contexto da deficiência de Pkd1, revelando respostas celulares específicas e sugerindo que fibroblastos possam se constituir no principal mediador celular desse processo. A natureza dos modelos de camundongo empregados sugere que esse mecanismo possa também se aplicar à DRPAD humana, trazendo um novo cenário para o entendimento do fenótipo cardíaco associado a esta doença