Detalhes bibliográficos
| Ano de defesa: |
2023 |
| Autor(a) principal: |
Oliveira, Maiara Amaral de |
| Orientador(a): |
Não Informado pela instituição |
| Banca de defesa: |
Não Informado pela instituição |
| Tipo de documento: |
Tese
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| Tipo de acesso: |
Acesso aberto |
| Idioma: |
por |
| Instituição de defesa: |
Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
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| Programa de Pós-Graduação: |
Não Informado pela instituição
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| Departamento: |
Não Informado pela instituição
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| País: |
Não Informado pela instituição
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| Palavras-chave em Português: |
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| Link de acesso: |
https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5179/tde-30052023-165819/
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Resumo: |
A leishmaniose visceral é uma protozoose negligenciada de elevada mortalidade, cujo tratamento disponível apresenta diversas limitações, representando um sério desafio para a saúde pública. Diante deste cenário e considerando a elevada biodiversidade e quimiodiversidade disponível, produtos naturais representam uma fonte promissora de novos protótipos farmacêuticos. Neste contexto, no presente trabalho foi realizado o estudo do potencial anti-L. (L.) infantum de uma nova série de 55 compostos sintéticos e 2 semissintéticos derivados da neolignana desidrodieugenol B, isolada da planta brasileira Nectandra leucanta. Dentre eles, 19 exibiram atividade em amastigotas intracelulares com valores de CE50 variando entre 3 e 36,6 M. A neolignana PP480 foi a mais promissora, apresentando a maior seletividade (>20) e, portanto, sendo selecionada para aprofundamento dos estudos. Por meio de predições in silico, foi demonstrado que este derivado apresenta propriedades físico-químicas e perfil druglikeness adequados, sem apresentar semelhanças estruturais com compostos de interferência (PAINS). A avaliação da toxicidade em eritrócitos, indicou que o composto não induz atividade hemolítica nas concentrações máximas testadas. Ademais, utilizando diferentes abordagens de espectrofluorimetria e citometria de fluxo, foi possível a investigação do mecanismo de ação do composto PP480 em promastigotas de L. (L.) infantum. Em suma, foi proposta uma atividade baseada na alcalinização de acidocalcissomos e concomitante liberação de cálcio. Associadas, essas alterações, possivelmente induzem um desarranjo mitocondrial, com sucessivo colapso da cadeia bioenergética, redução dos níveis de ATP e de espécies reativas de oxigênio (ROS). Também foi constatado pela análise de proteínas totais e espectrometria de massas (MALDI-TOF/MS), que este derivado interfere no perfil proteico dos parasitas. Sendo assim, foi possível sugerir que o composto PP480 promove uma morte celular do tipo autofágica. Adicionalmente, foi observada uma ação imunomodulatória nas células hospedeiras, com redução de citocinas de resposta Th1 e Th2, caracterizando uma atividade anti-inflamatória. Um estudo do perfil farmacocinético in vivo, demonstrou parâmetros promissores do composto no organismo, incluindo uma meia vida plasmática (T1/2) média de 21h, recomendando assim, análises mais detalhadas para definição de um regime posológico adequado. Por fim, estes resultados enfatizam o potencial promissor do desidrodieugenol B como protótipo para a síntese de novos fármacos anti-Leishmania, e fornecem um ponto de partida para futuros estudos pré-clínicos de eficácia in vivo |
