Entinostat sensibiliza e potencializa o efeito terapêutico da Cisplatina em Carcinoma Adenoide Cístico de Glândulas Salivares: estudo em modelos de xenoenxerto derivado do paciente (PDX)

• Ano de defesa: 2020
• Autor(a) principal: Guimarães, Letícia Drumond de Abreu
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Adenoid Cystic Carcinoma; Biomarcadores Tumorais; Carcinoma Adenoide Cístico; Combined Therapy; Drug Therapy; Epigenoma; Epigenome; Histone Deacetylase Inhibitors; Inibidores de Histona Desacetilases; Terapia Combinada; Tratamento com Drogras; Tumor Biomarkers
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/23/23154/tde-26022021-074653/

O Carcinoma Adenóide Cístico (CAC) de glândulas salivares é caracterizado por potencial de crescimento lento e metastático, muitas das vezes resistente à quimioterapia. Além disso, verificaram recentemente que NOTCH1 e MYB mutados são sugestivos de mau prognóstico. Por isso, o objetivo do presente estudo é verificar a eficiência de um novo inibidor de histona desacetilase (iHDAC), o Entinostat, em Pacientes Xenoenxertos Derivados (PDX) de CAC de glândulas salivares (ACCx9, ACC5M1, ACCx6). Os modelos PDX foram divididos em Controle, Entinostat, Cisplatina e Entinostat combinada a Cisplatina e a inibição do crescimento tumoral (ICT) foi calculada para cada amostras e todas foram processadas para expressão gênica usando Nanostring e marcadores principais usando imunohistoquímica/ imunofluorescência. Todos responderam à terapia combinada de Entinostat/Cisplatina e o ICT observado foi 106%, 63% e 38% para ACCx9, ACC5M1 e ACCx6, respectivamente. Além disso, descobrimos que os tumores que apresentaram melhor resposta à terapia apresentaram baixa expressão de Ki-67, p16ink4a, yH2AX, NFkB, p300, DNMT1 e regulação positiva da caspase3, H3K9, H4K5, H4K8, H4K12, H4K16 e acetil-p53. A expressão reduzida de NGF, NGFR e DLL1 foram associadas a uma melhor resposta à terapia, enquanto altos níveis de MYB, senescência celular e metilação de histonas foram associados a uma resposta reduzida. Portanto, Entinostat sensibiliza e potencializa o efeito terapêutico da Cisplatina no CAC de glândulas salivares inibindo genes associados às modificações de cromatina e ratifica ser uma terapia promissora, porém age de forma distinta devido a heterogeneidade fenotípica e morfológica do CAC.