O papel das mutações do gene HFE  e da sobrecarga de ferro na evolução da hepatite crônica pelo VHC

• Ano de defesa: 2009
• Autor(a) principal: Silva, Ana Lúcia Bernardes da
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Fibrose; Fibrosis; HCV; Hemocromatose hereditária; Hereditary hemochromatosis; HFE; Iron overload; Sobrecarga de ferro; VHC
• Link de acesso: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5147/tde-08122009-181724/

Introdução: A infecção pelo VHC é uma epidemia de proporções globais, que se torna crônica em cerca de 85% dos indivíduos. Sobrecarga de ferro secundária a mutações HFE vem sendo proposta como fator agravante na evolução da hepatite crônica C. Objetivos: Avaliar se sobrecarga de ferro, mutações no gene HFE estão associadas a progressão da fibrose hepática e a carcinoma hepatocelular (CHC) em portadores crônicos VHC. Casuística e Métodos: De um banco de 2300 pacientes matriculados nos Ambulatórios de Hepatologia e de Transplante Hepático do HCFMUSP, selecionaram-se 320 portadores de hepatite crônica C. Os homens (55,6%) apresentaram 50,8 anos de idade em média e as mulheres 54,3. Obtiveram-se dados clínicos e laboratoriais da época da biópsia hepática, admissionais ou com pelo menos um ano de wash-out do tratamento antiviral. Considerou-se sobrecarga bioquímica níveis de ferro, saturação da transferrina e ferritina acima dos valores de referência. Sobrecarga de ferro tecidual foi identificada pela coloração de Perls graus 3-4. As mutações HFE C282Y e H63D foram pesquisadas pela técnica de PCR em tempo real, em DNA extraído de sangue total, após assinatura de TCLE aprovado pelo comitê de ética local. A fibrose hepática foi considerada avançada para graus 3-4 da classificação SBH/SBP e Metavir (n=167, 52,2%). CHC foi definido por biópsia ou por imagem típica por 2 métodos e AFP 400 mg/dL (n=45, 14,1%). Investigaram-se antecedentes de etilismo, diabetes mellitus, IMC e esteatose em biópsia hepática. A partir dos resultados de genotipagem HFE, constituiu-se um subgrupo caso-controle (n=182) com os portadores de mutações e pares de idade, sexo, etnia e IMC similares. Procederam-se análises de correlação bivariada e multivariada (IC=95%) nos grupos geral e caso-controle. Resultados: Quando se compararam casos com fibrose leve vs avançada, observaram-se níveis elevados de ferro em 17,7% vs 25,2% (p=0,019); saturação da transferrina em 24,3% vs 36,7% (p=0,001); ferritina em 25,8% vs 32,4% (p=0,040) e sobrecarga de ferro tecidual em 3,6% vs 1,4% (p=0,126). Quanto à mutação C282Y, observaram-se frequências alélicas de 0,9% vs 2,0% (p=0,110) e à H63D 5,0% vs 8,0% (p=0,033). No subgrupo casocontrole, as associações de C282Y e H63D com fibrose avançada ocorreram com significâncias de p=0,072 e 0,008, respectivamente. A análise multivariada, tendo fibrose como variável dependente nesse mesmo subgrupo, confirmou as associações com C282Y (OR=31,45; p=0,006) e H63D (OR=33,70; p=0,001). Neste mesmo subgrupo, a presença de pelo menos um alelo mutante esteve associada à ocorrência de CHC (p=0,015). Não se identificaram outros parâmetros associados a transformação carcinomatosa. Na análise multivariada, foram variáveis associadas a evolução da fibrose idade avançada (OR=2,36; p=0,000), etilismo (OR=2,18; p=0,007), saturação da transferrina (OR=2,11; p=0,010) e mutação H63D (OR=1,97; p=0,03). Discussão e Conclusões: Houve correlação de graus mais avançados de fibrose com níveis elevados de ferro, saturação da transferrina e ferritina; contudo, esses marcadores também podem estar igualmente elevados nos indivíduos com pouca fibrose. Ao contrário, em muitos casos, a sobrecarga bioquímica de ferro pode ser conseqüência da progressão da doença hepática, e não sua causa. As mutações H63D e C282Y ocorreram em associação com maiores graus de alteração arquitetural; mas, como não houve associação entre siderose tecidual e fibrose, é possível que seu papel na agressão hepática não ocorra diretamente por meio da sobrecarga de ferro. Os portadores de mutações HFE apresentam CHC com maior frequência que seus casos-controle.