Estudo genético de pacientes com síndrome de Rothmund-Thomson

• Ano de defesa: 2023
• Autor(a) principal: Lazzaro Filho, Ricardo Di
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Catarata congênita; Congenital cataract; DNA repair; DNA2; Efeito fundador; Founder effect; Poikiloderma; Poiquilodermia; RECQL4; Reparo de DNA; Rothmund-Thomson Syndrome; Síndrome de Rothmund-Thomson
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/41/41131/tde-07122023-164841/

A síndrome de Rothmund-Thomson é uma genodermatose rara, caracterizada por lesões cutâneas que surgem nos primeiros meses de vida, frequentemente com evolução para poiquilodermia, a ocorrência de cabelos e sobrancelhas esparsos, catarata e anormalidades esqueléticas. Além disso, a doença possui sinais que se assemelham a um envelhecimento prematuro. Inicialmente, a síndrome esteve associada a variantes bialélicas nos genes RECQL4 e ANAPC1. Recentemente, o gene CRIPT também foi associado ao espectro da síndrome, destacando a complexidade e heterogeneidade da doença. Foram estudados 14 probandos com diagnóstico clínico de síndrome de Rothmund-Thomson, sendo que seis apresentaram variantes patogênicas em RECQL4. O trabalho focou nos oito probandos adicionais (incluindo um feto afetado), que apresentavam um fenótipo mais acentuado e bastante similar entre si, e ausência de variantes patogênicas em RECQL4 e ANAPC1. Análises genômicas revelaram variantes em heterozigose composta no gene DNA2, sendo uma variante intrônica profunda de splicing (c.588-2214A>G) em trans com variantes de perda de função. A variante intrônica é compartilhada por todos os pacientes, indicando um provável efeito fundador. Ensaios funcionais indicaram uma redução dos níveis da proteína com prejuízo no reparo de quebras de fita dupla de DNA em células de um afetado. A proteína DNA2 é essencial para a replicação e reparo do DNA, incluindo na recombinação homóloga, analogamente à RECQL4, embora suas funções sejam distintas. Variantes bialélicas no DNA2 já haviam sido previamente associadas ao nanismo primordial osteodisplásico microcefálico. Apesar dos indivíduos reportados apresentarem um padrão de crescimento semelhante, a presença de poiquilodermia e anomalias oculares é única. Outros achados clínicos como microcefalia, catarata congênita e alterações endócrinas distinguem este subgrupo daqueles com alterações em RECQL4, ANAPC1 e CRIPT. Deste modo, o trabalho ampliou o espectro fenotípico das alterações associadas do DNA2, incorporando características clínicas da síndrome de Rothmund-Thomson e a heterogeneidade genética da própria doença. Embora o mecanismo fisiopatológico completo e uma clara correlação genótipo-fenótipo não possam ser definitivamente estabelecidos neste momento, especula-se que um prejuízo parcial no reparo e manutenção do DNA com uma atividade residual do alelo com a variante de splicing poderia ser responsável por parte das manifestações clínicas e suas diferenças em relação a outros fenótipos relacionados.