Nanoencapsulamento de metalofármacos antitumorais de dirutênio(II,III) contendo ibuprofeno e naproxeno. Estudo de um novo metalofármaco misto de µ-oxo-rutênio(III)-ibuprofeno-4-aminopiridina

• Ano de defesa: 2019
• Autor(a) principal: Alves, Samara Rodrigues
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: 4-aminopiridina; 4-aminopyridine; Cancer; Câncer; FAINEs; Nanoparticles; Nanopartículas; NSAIDs; Rutênio; Ruthenium
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/46/46136/tde-04032020-122541/

Metalofármacos de dirutênio (II,III) contendo fármacos anti-inflamatórios não esteróides investigados em nosso grupo de pesquisa apresentam atividade antitumoral. Em especial, o complexo RuIbp, [Ru2(Ibp)4Cl], onde Ibp = anion derivado do Ibuprofeno, exibe atividade promissora in vitro e in vivo frente ao câncer cerebral do tipo glioblastoma. No presente trabalho, a interação desse complexo com a molécula biologicamente ativa 4-aminopiridina (4AP) foi investigada. Um novo composto de fórmula [Ru2O(Ibp)2(4AP)6]Cl2 contendo um centro dimetálico(III,III) com ponte µ-oxo (Ru-O-Ru) foi sintetizado e caracterizado por análise elementar, espectroscopia de absorção eletrônica, espectroscopia vibracional no infravermelho (FTIR), espectrometria de massas com ionização electrospray (ESI-MS), medidas de susceptibilidade magnética, medidas de condutividade e análise térmica. Estudos de reatividade indicaram troca reversível de ligantes 4AP por moléculas de água em equilibrio de aquação / complexação. A atividade biológica do novo metalofármaco foi testada in vitro em células de glioma humano U87MG apresentando resultados promissores. Nesse trabalho também foram desenvolvidos sistemas lipídicos nanoparticulados nos quais os metalofármacos RuIbp e RuNpx, [Ru2(Npx)4Cl], onde Npx = anion derivado do Naproxeno, foram encapsulados. Esses sistemas foram caracterizados por meio de medidas de tamanho e potencial zeta, espectroscopias de absorção eletrônica e FTIR, espectrometria de massas ESI-MS e microscopia eletrônica de transmissao (MET) ou microscopia de força atômica (AFM). Nanopartículas poliméricas lipídicas sólidas (SPLNs) contendo os metalofármacos RuIbp (RuIbp-SPLNs) e RuNpx (RuNpx-SPLNs) de formato aproximadamente esférico e boa estabilidade coloidal apresentaram tamanho ao redor de 120 nm, potencial zeta ~ -20 mV, drug loading ~ 15 %, eficiência de encapsulamento ~ 90 %. Os compostos encapsulados apresentaram atividades antiproliferativas in vitro melhores do que os complexos livres ou os fármacos orgânicos encapsulados em linhagens de células de câncer de mama (EMT-6 e MDAMB-231) e próstata (DU145). Estudos de biodistribuição e bioacumulação in vivo e ex vivo por meio de microscopia de fluorescência mostraram boa acumulação das SPLNs no tumor. Nanopartículas terpoliméricas lipídicas (TPLNs) contendo os metalofármacos RuIbp (RuIbp-TPLNs) e RuNpx (RuNpx-TPLNs), particularmente desenvolvidas visando tratamento de câncer de cérebro, apresentaram formato aproximadamente esférico, boa estabilidade coloidal, tamanho ao redor de 130 nm, potencial zeta ~ 40 mV, drug loading ~ 12 % e eficiência de encapsulamento ~ 90 %. Os sistemas RuIbp-TPLNs e RuNpx-TPLNs apresentaram atividade anticancerígena superior as dos complexos livres e a do fármaco Ibuprofeno encapsulado in vitro nas células de glioma U87MG e T98G. As captações celulares das TPLNs e do Ru foram monitoradas por microscopia de fluorescência e espectrometria de emissão óptica (ICP-OES), respectivamente.