Estudo da degradação da proteína Tau hiperfosforilada por vias independentes do proteassoma, em modelo experimental de neurodegeneração

• Ano de defesa: 2014
• Autor(a) principal: Farizatto, Karen Lisneiva Garcia
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Alzheimer's disease, Tauopathies/physiopathology; Amyloid beta-peptides, Neurofibrillary tangles; Chaperonas moleculares, Proteínas rab de ligação ao GTP; Doença de Alzheimer, Tauopatias/fisiopatologia; Doenças neurodegenerativas; Envelhecimento/efeito de drogas; Hipocampo; Hippocampus, Aging; Lisossomos; Lysosomes; Modelos animais; Models animal; Molecular chaperones; Neurodegenerative diseases; Peptídeos beta-amiloides, Emaranhados neurofibrilares; Proteínas Tau; Rab GTP-binding proteins; Ratos endogâmicos Lewis; Ratos Sprague-Dawley; Rats inbreed Lewis; Rats Sprague-Dawley; Rotenona/farmacologia; Rotenone/pharmacology; Tau proteins
• Link de acesso: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5160/tde-09122014-133659/

O desenvolvimento das doenças neurodegenerativas, como a doença de Alzheimer, está associado à presença de agregados proteicos contendo Tau hiperfosforilada (p-Tau). Esta disfunção da Tau leva a prejuízos na homeostase celular. Um mecanismo chave para diminuir e/ou prevenir os danos promovidos pelos agregados contendo Tau seria o estímulo de sua degradação. Neste sentido, a proposta do presente estudo foi analisar a degradação da proteína Tau após aumento da expressão exógena da cochaperona Bag-2, a qual influencia o sistema proteassomal de degradação; bem como avaliar a ativação dos sistemas de degradação, a fim de correlacionar estes sistemas em cultura de células primárias e organotípica do hipocampo de ratos. Os resultados mostraram que a rotenona foi capaz de aumentar os níveis de p-Tau e que a superexpressão de Bag-2, foi eficiente em prevenir e degradar a p-Tau. O mecanismo envolvido neste processo envolve a coordenação dos sistemas proteassomal e lisossomal, já que a Rab7 e a Rab24 (envolvidas na via lisossomal) mostraram-se diminuídas na fase que antecede a agregação proteica, enquanto houve aumento da Rab24 na presença dos agregados proteicos. Com relação ao peptídeo beta amiloide, foi demonstrado tendência de aumento de p-Tau acompanhado de diminuição da atividade proteassomal e lisossomal. O tratamento com PADK (ativador lisossomal) foi capaz de reverter este efeito nestas diferentes condições. A análise da interrelação entre os sistemas mostrou que uma inibição do proteassoma favorece a via lisossomal e que o inverso não se repete. Os resultados sugerem que a modulação das vias de degradação pode ser interessante para o estudo, prevenção e tratamento das doenças neurodegenerativas associadas à agregação de proteínas