Imunossenescência em pessoas vivendo com HIV: marcadores imunológicos e moleculares e o impacto das vesículas extracelulares na indução do fenótipo secretor associado à senescência

• Ano de defesa: 2024
• Autor(a) principal: Castro, Ricardo Cardoso
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Extracellular vesicles; HIV; Immune response; Immunosenescence; Imunossenescência; miRNA; Resposta imune; Vesículas extracelulares
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17147/tde-26092024-140837/

O Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) é considerado um grave problema de saúde pública global, tendo causado a morte de milhões de pessoas em todo o mundo. Embora ainda não exista uma cura definitiva, o surgimento da terapia antirretroviral (TARV) transformou a infecção do HIV em uma doença crônica. Uma das principais consequências associadas à cronicidade da infecção é a ativação imunológica persistente que eventualmente favorece a imunossenescência precoce de pessoas vivendo com HIV (PLWH). Trabalhos têm demonstrado que vesículas extracelulares (EVs) desempenham um papel importante na patogênese do HIV. Nossa hipótese foi que, mesmo após o tratamento com TARV, PLWH apresentam o perfil de senescência que poderia ser induzido por componentes transferidos via EVs a células do sistema imune de maneira sistêmica. Portanto, identificamos marcadores imunológicos e moleculares associados ao perfil de imunossenescência periférica de PLWH e investigamos o papel das EVs plasmáticas na indução do fenótipo de senescência. Corroborando dados da literatura, demonstramos que PLWH apresentaram um aumento na relação entre o número de células T CD8/CD4. Observamos que tanto as células T CD4+ quanto as CD8+ expressam o marcador CD57 e apresentam perda de expressão de CD28, um perfil que está associado à senescência imune. Análises multidimensionais t-SNE revelaram agrupamentos distintos de células T CD57+ com perfil semelhante às células de memória efetora terminalmente diferenciadas. Além disso, observamos redução na proliferação de linfócitos T, com aumento na tendência ao encurtamento dos telômeros e na expressão de genes p53, p21 e p16, também marcadores de senescência. PLWH apresentaram subpopulações de monócitos com maior expressão de receptores de ativação e elevação nos níveis plasmáticos de TNF-α, IL-6, IP-10, IFN-γ, IL-12p70, IL-10, IL-4, sCD14 e sCD163. Quando estratificados segundo a recuperação do número de células T CD4+, pacientes não respondedores exibiram aumento significativo na expressão de CD57 e nos níveis plasmáticos de TNF-α, IL-6, IP-10, IFN-γ, IL-10 e sCD163. Notavelmente, IP-10, IL-6 e TNF-α foram considerados bons preditores para identificar maior probabilidade de desenvolver imunossenescência precoce. Em adição, demonstramos in vitro que EVs plasmáticos de PLWH induzem principalmente a maior produção de IL-6 em Mononucleares de Sangue Periférico (PBMCs) de indivíduos controle. Além do mais, EVs que apresentavam superexpressão de miR-21-5p foram importantes na indução de IL-6 em PBMCs. Por fim, demonstramos que o miR-21-5p, miR-9-5p e miR-155-5p modularam genes associados a senescência. Com base nesses achados, identificamos uma bioassinatura de imunossenescência periférica em PLWH cronicamente infectados e sob TARV e constatamos que EVs desempenham papel fundamental na indução do fenótipo secretor associado a senescência (SASP), potencialmente carreando miRNAs que modulam a resposta de células do sistema imune inato.