Papel do fator de transcrição AP-1 na hipernocicepção neuropática em camundongos

• Ano de defesa: 2014
• Autor(a) principal: Poloni, Rafael
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: AP-1; Células gliais; Glial cells; Hipernocicepção neuropática; MAPK; Mediadores pró-inflamatórios; MMP; Neuropathic hypernociception; Pro-inflammatory mediators
• Link de acesso: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17133/tde-06032014-164931/

A dor neuropática pode ser causada por lesões e/ou disfunções no sistema somatossensorial. Nestes tipos de dores, alterações plásticas ao longo de todo o sistema sensorial nociceptivo estão associadas à cronificação do processo doloroso. A plasticidade observada pode ser resultante da indução e/ou repressão de genes, os quais geralmente são modulados por fatores de transcrição. Um dos principais fatores de transcrição até então conhecido é a proteína ativadora-1 (AP-1), que pode ser estruturalmente formado principalmente por proteínas das famílias Jun e Fos. Entretanto, na dor neuropática, a participação e o papel do AP-1 não estão bem elucidados. Dessa forma, a hipótese deste trabalho é que a ativação do AP-1 contribua para a indução e/ou manutenção da dor neuropática, através da ativação de células gliais e de proteinocinases ativadas por mitógenos (MAPK) e por indução da produção e liberação de mediadores pró-inflamatórios, bem como de metaloproteinases da matriz extracelular (MMP) na medula espinal. Esses fatores contribuem para sensibilização central causada pela SNI, facilitando a transmissão dolorosa. Assim, a inibição do AP-1 seria uma potencial estratégia terapêutica no tratamento da dor neuropática. Foi utilizado o modelo experimental de dor neuropática de lesão limitada do nervo isquiático (SNI, Spared Nerve Injury) em camundongos, os quais receberam injeção intratecal (i.t.) do inibidor de AP-1, SR11302, ou seu veículo (DMSO, tween® 20 e salina). O tratamento com o inibidor de AP-1 reduziu a hipernocicepção mecânica causada pela SNI, e o perfil de redução sugeriu que esse fator de transcrição esteja relacionado com a manutenção da dor neuropática. No sétimo dia após a SNI, observou-se na medula espinal dos camundongos, ativação da microglia, dos astrócitos e das MAPK, além de aumento na expressão de TNF-, interleucina (IL)-6, IL-1, IL-17A, quimiocina derivada de queratinócito (KC), proteína quimiotáxica de monócitos (MCP-1), óxido nítrico (NO), NO sintase induzível e das MMP-2 e -9. Todos esses eventos estão associados à sensibilização central, portanto, contribuem para a facilitação da transmissão nociceptiva. O tratamento com o inibidor de AP-1 SR11302 impediu, pelo menos parcialmente, a ativação das células gliais e das MAPK e bloqueou o aumento na expressão de todos esses mediadores pró-inflamatórios e das MMPs na medula espinal. Assim, o fator de transcrição AP-1 e, consequentemente, suas vias a jusante (downstream) são potenciais alvos farmacológicos no tratamento da dor neuropática.