Estudos computacionais e experimentais da permeabilidade celular de candidatos a fármacos

• Ano de defesa: 2017
• Autor(a) principal: Matos, Karina Silvia
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Absorção intestinal; ADME; Cell permeability Caco-2; Hologram QSAR; Holograma QSAR; Human intestinal absorption; PAMPA; Permeabilidade celular Caco-2
• Link de acesso: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/76/76132/tde-11052017-140338/

A absorção intestinal de fármacos (HIA, na sigla em inglês para human intestinal absorption) é um dos processos farmacocinéticos mais críticos para a ação de medicamentos administrados por via oral. Modelos in vitro baseados em células que mimetizam os enterócitos do intestino humano (células Caco-2), ou aqueles que utilizam membranas articifiais são muito utilizados no estudo da permeabilidade celular de moléculas bioativas. No processo de planejamento de fármacos, estas técnicas são frequentemente empregadas em paralelo com estratégias computacionais na avaliação de propriedades físico-químicas e farmacocinéticas. Nessa tese de doutorado foram desenvolvidos modelos computacionais para a predição da permeabilidade celular de compostos bioativos em células Caco-2 e em membrana artificial paralela (PAMPA, na sigla em inglês para Parallel Artificial Membrane Permeability Assay). Os modelos foram gerados através do método baseado em fragmentos moleculares holograma QSAR (HQSAR). Os indicadores estatísticos obtidos indicam a boa capacidade de correlação dos modelos Caco-2 e PAMPA para os dados utilizados na modelagem e o alto poder de predição destes modelos para a permeabilidade de um conjunto teste de compostos. Adicionalmente, os modelos foram avaliados quanto a sua capacidade preditiva frente a dois conjuntos de validação, constituídos por novas moléculas que foram planejadas e testadas experimentalmente durante o desenvolvimento deste trabalho. Para estes conjuntos, os modelos demonstraram alta capacidade de predição da permebildade tanto em células Caco-2 quanto em ensaios PAMPA. O processo de validação experimental foi essencial para a confirmação da robustez dos modelos desenvolvidos, que serão incorporados à base de dados de propriedades farmacocinéticas PK/DB (http://www.pkdb.ifsc.usp.br/), contribuindo desta forma para o seu aprimoramento. Os métodos computacionais e experimentais utilizados neste projeto permitiram o desenvolvimento de ferramentas úteis para a avaliação da absorção de fármacos administrados por via oral e para o planejamento de moléculas bioativas com propriedades farmacocinéticas otimizadas.