Síntese, atividades biológicas e estudo de relação estrutura-atividade de piperamidas

• Ano de defesa: 2015
• Autor(a) principal: Fokoue, Harold Hilarion
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Amidas; Amides; Ancoragem molecular; Atividades biológicas; Biological activities; Chemometrics; Derivados sintéticos; Molecular docking; Quimiometria; Relação estrutura-atividade; Structure-activity relationship; Synthetic derivatives
• Link de acesso: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/46/46136/tde-25032015-105445/

As estruturas e propriedades biológicas das amidas piplartina e a piperina, isoladas respectivamente de Piper tuberculatum e P. nigrum, inspiraram a síntese de 89 derivados e 7 esters estruturalmente relacionadas. As preparações envolveram metodologias tradicionais e os compostos purificados tiveram suas estruturas caracterizadas por análises espectroscópicas e espectrométricas. Os estudos de fragmentação por IE e IES indicaram a clivagem preferencial da ligação N-CO no caso das cinamamidas, dienamidas e cinamimidas. Estudos computacionais envolvendo afinidade protônica e energias de ligação confirmaram a fragmentação preferencial da ligação amídica para as amidas. A citotoxicidade de 89 substâncias foi avaliada contra três células leucêmicas (K562, Nalm6 e Raji) e a partir dos valores de IC50 foram realizados estudos de relação estrutura-atividade (SAR). As linhagens K562 e a Nalm6 foram a mais resistente e vulnerável, respectivamente, e as amidas piplartina (1a), N-Ciclohexil-N-(ciclohexilcarbamoil)-3-(3,4,5-trimetoxifenil)propanamida (1n), e (E)-N,N-dibutil-3-(3,4-dimetoxifenil)acrilamida (13h) foram as mais ativas com IC50 de 0,34 µM; 0,84 µM e 1,88 µM contra K562 e (E)-N-ciclohexil-N-(ciclohexilcarbamoil)-3-(3,4-dimetoxifenil)acrylamida (13i) com IC50 de 0,98 µM contra Nalm6. A avaliação de atividade leishmanicida de 18 substâncias não se mostrou promissora. As abordagens qualitativas e quantitativas foram feitas baseadas nos descritores moleculares gerados pelo programa VolSurf+. A partir de métodos quimiométricos tais com PLS, algoritmo genético, árvores de decisão foi possível gerar modelos para correlacionar às propriedades moleculares com a atividade biológica. As propriedades de absorção, distribuição, metabolismo e excreção e os equilíbrios entres as regiões hidrofílicas e hidrofóbicas foram importantes para atividade citotóxica. O estudo de ancoragem molecular mostrou que as amidas (E)-N,N-dibutil-3-(3,4,5-trimetoxifenil)acrilamida (1l), 1n, (E)-3-(4-clorofenil)-N-ciclohexil-N-(ciclohexilcarbamoil)acrilamida (5a), 13h e 13i podem atuar como inibidores das histonas desacetilases particularmente HDAC4 e HDAC8.