Análise do repertório de linfócitos T em pacientes com câncer: desvendando a resposta imune antitumoral em humanos

• Ano de defesa: 2019
• Autor(a) principal: Pinho, Mariana Pereira
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Antígenos tumorais; Antitumor immune surveillance; Cancer; Câncer; Immunotherapy; Imunoterapia; Imunovigilância antitumoral; Linfócitos T; T lymphocytes; Tumor antigens
• Link de acesso: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42133/tde-02102019-155451/

A tumorigenese é caracterizada pelo acúmulo de mutações e expressão aberrante de proteínas pelas células transformadas, proteínas estas que podem ser reconhecidas pela resposta imune adaptativa do próprio. O estudo do conjunto de linfócitos T capazes de reconhecer o tumor num paciente, ou seja, de seu repertório antitumoral, é de vital importância para o melhor entendimento da relação entre o sistema imune e o câncer. Assim, este projeto teve como objetivo desenvolver um estudo aprofundado do repertório de linfócitos T reativo para tumores em pacientes com câncer, determinando-se a frequência e o padrão de resposta destas células, em diferentes fases de progressão da doença e terapia. Para avaliar a frequência de linfócitos T tumor-reativos, foram desenvolvidas e utilizadas técnicas abrangentes de detecção, que empregam a capacidade proliferativa do linfócito T frente ao seu antígeno cognato para determinar sua especificidade. Utilizando tais técnicas, fomos capazes de encontrar linfócitos T capazes de reagir com antígenos mutados (neoantígenos) em um paciente com carcinoma hepatocelular, e com um antígeno superexpresso (Her2) em pacientes com câncer de mama. Também encontramos linfócitos T reativos para estes antígenos em indivíduos saudáveis, não só no compartimento de células naïve, mas também dentre os linfócitos T de memória, o que adiciona evidência à teoria da vigilância imunológica. Vale notar que os linfócitos T Her2-reativos foram capazes de produzir citocinas e eliminar, especificamente, células que superexpressavam tal molécula. A frequência total de linfócitos T tumor-reativos no sangue de pacientes com câncer de mama e com glioblastoma multiforme (GBM) foi estimada utilizando-se, como fonte de antígenos, lisados de células tumorais, tendo, esta, sido maior no sangue dos doentes com câncer de mama. A frequência de linfócitos T tumor-reativos no sangue dos pacientes não se correlacionou com aquela encontrada no tumor, indicando que estas podem diferir significativamente. Mesmo assim, em dois pacientes, a variação temporal da frequência sanguínea de linfócitos T CD4 e CD8 GBM-reativos se correlacionou com a resposta clínica à vacinação experimental com híbridos de células dendríticas. Esta intervenção imune também foi capaz de alterar a capacidade de produção de citocinas pelos linfócitos T CD4 GBM-reativos de um paciente testado. Assim como na vacinação, a retirada cirúrgica do tumor afetou significativamente o repertório de linfócitos T GBM-reativos nos doentes, diminuindo seu número e alterando seu fenótipo. Por fim, dentre os linfócitos T reativos para câncer de mama, fomos capazes de detectar linfócitos T CD8 com possível capacidade supressora e linfócitos T CD4 que apresentavam características pró-tumorais e cujos clones apresentavam subpopulações com fenótipo helper distintas. Em conclusão, o estudo da frequência e função dos linfócitos T tumor-reativos aqui mostrado permitiu desvendar características da resposta imune tumoral pouco conhecidas, melhorando o conhecimento que temos da resposta imune antitumoral em humanos.