Abordagens alternativas para caracterização da arquitetura genética do transtorno do espectro autista

• Ano de defesa: 2024
• Autor(a) principal: Costa, Claudia Ismania Samogy
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Autism Spectrum Disorder; Distrofia Muscular de Duchenne; Duchenne Muscular Dystrophy; Modelo oligogênico; Oligogenic Model; Rare Variants; Septetos; Septets; Transtorno do Espectro Autista; Variantes raras
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/41/41131/tde-22082024-180122/

O transtorno do espectro autista (TEA) representa um grupo clinicamente heterogêneo e caracteriza-se por deficiências persistentes na interação social e comunicação, além de comportamentos repetitivos e interesses restritos. O TEA afeta cerca de 1% da população global, sendo quatro vezes mais comum em meninos do que em meninas. O autismo apresenta uma alta herdabilidade (38%-90%), com uma arquitetura genética complexa e heterogênea. Embora centenas de genes tenham sido associados ao TEA, até 30% dos casos de TEA carregam uma variante patogênica conhecida, de efeito clínico grande. O restante dos casos parece estar associado a modelos de herança mais complexos, como os modelos oligogênico e poligênico/multifatorial. Apesar dos avanços na identificação de variantes raras de risco para o TEA (associadas ao modelo oligogênico), ainda não se sabe o número e as combinações de tais variantes necessárias para manifestação do fenótipo. Além disso, devido à baixa frequência destas variantes, o tamanho da amostra para detectar combinações causais tende a exceder os tamanhos de coortes de autismo já estabelecidas. Portanto, esta tese teve como objetivo principal contribuir para a caracterização da arquitetura genética do TEA, usando duas abordagens diferentes: a) Caracterizar o background genético de indivíduos que carregam uma variante rara de risco conhecida de forma a termos uma coorte geneticamente mais homogênea. Variantes patogênicas no gene da distrofina (DMD), uma causa conhecida de distrofinopatias, foram usadas como modelo. A partir de uma amostra composta por 83 indivíduos com distrofinopatias, demonstramos que os indivíduos DMD-TEA carregam um número médio maior de variantes de risco de novo e herdadas, comparado a DMD-controles. Além disso, descrevemos um enriquecimento de genes relacionados à matriz extracelular, especialmente colágenos, e genes da síndrome de Ehlers-Danlos. Esses achados, apoiam um modelo oligogênico para o TEA em distrofinopatias; b) Determinar a taxa de variantes de novo (DNVs) em duas gerações de famílias com um probando diagnosticado com TEA, dado até então não caracterizado para a população brasileira. O estudo destas 33 famílias possibilitou demonstrarmos que os indivíduos com TEA carregam um número maior de DNVs do que seus pais não afetados e controles. Além disso, observamos que 40% das DNVs identificadas nos pais transmitidas para probandos estão em genes associados ou candidatos para o TEA, representando variantes de risco recentemente surgidas nessas famílias. Vale ressaltar que, em ambos os estudos que englobaram diferentes casuísticas de TEA, foi observado um efeito da idade paterna no aumento do número médio de DNVs em indivíduos afetados por TEA. Em resumo, nossos estudos abordaram o papel de variantes raras de risco na arquitetura genética do autismo, enfatizando a eficácia do uso de populações geneticamente mais homogêneas. Exploramos variantes raras em distrofinopatias e variantes de novo em famílias multigeracionais, observando um enriquecimento de variantes de risco em ambos os cenários.