Detalhes bibliográficos
Ano de defesa: |
2023 |
Autor(a) principal: |
Almeida, Vanessa Tavares de |
Orientador(a): |
Não Informado pela instituição |
Banca de defesa: |
Não Informado pela instituição |
Tipo de documento: |
Tese
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Tipo de acesso: |
Acesso aberto |
Idioma: |
por |
Instituição de defesa: |
Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
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Programa de Pós-Graduação: |
Não Informado pela instituição
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Departamento: |
Não Informado pela instituição
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País: |
Não Informado pela instituição
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Palavras-chave em Português: |
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Link de acesso: |
https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5144/tde-27062023-113621/
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Resumo: |
A síndrome Cri Du Chat, ou síndrome 5p- (OMIM #123450) é caracterizada por uma deleção terminal ou intersticial no braço curto do cromossomo 5 que acarreta manifestações clínicas variáveis, incluindo um choro estridente nos recém-nascidos, baixo peso, microcefalia, hipertelorismo ocular, micrognatia, hipotonia, alterações neurológicas e comportamentais, atraso no crescimento e no desenvolvimento global. Diferentes rearranjos citogenômicos, antecedentes familiares e fatores ambientais podem dificultar a associação genótipo-fenótipo. Assim, a variabilidade fenotípica desta síndrome pode não estar limitada apenas a variações na estrutura dos genes, como deleções, duplicações, inversões, inserções e translocações, sendo possível que outros mecanismos relacionados à ativação ou inativação de promotores e/ou éxons de genes ativamente transcritos, como a metilacao do DNA, que ocorre principalmente nas ilhas CpG, estejam envolvidos. Sendo assim, estudamos o perfil do status da metilação do genoma completo de pacientes com 5p- para verificar as regiões diferencialmente metiladas. Avaliamos amostras de sangue periférico de 22 pacientes com 5p- e 12 amostras controles previamente genotipadas por array genômico (HumanCyto850KBeadChip®- Illumina), para delinear o ponto de quebra genômico e caracterizar os rearranjos estruturais, realizamos o ensaio de array epigenômico (MethylationEPICBeadChip® - Illumina), a fim de identificar as regiões diferencialmente metiladas. A análise dos resultados do array genômico foi realizada pelo programa BlueFuse Multi v4.5 (BlueGnome®) e a análise dos resultados do array epigenômico foi feita por meio do programa de linguagem R v4.0.2. Foi possível identificar que o perfil de metilação dos pacientes com síndrome Cri Du Chat são distintos entre si, mesmo alguns pacientes possuindo praticamente o mesmo tamanho de deleção. Verificamos que as regiões diferencialmente metiladas fora da região 5p estão principalmente associadas a atividade da regulação da transcrição gênica, splicing e remodelação da cromatina, e a maioria das vias biológicas encontradas estão relacionadas a transcrição, ligação de histonas e cromatina, complexo de spliceossomo e ribossomal e processamento de RNAs, sugerindo que as alterações em 5p podem causar um desequilíbrio em outras regiões cromossômicas capazes de afetar a modulação gênica e, assim, explicar as diferenças fenotípicas em pacientes com 5p-. Nossa análise poderá ser aplicada para outras síndromes com alteração no número de cópias, como um novo modelo de abordagem epigenética para ampliar o conhecimento sobre a complexidade da variabilidade clínica nesses pacientes |