Evidências morfológicas e neurofarmacológicas da interação entre vias GABAérgicas e glutamatérgicas no núcleo do trato solitário como proposta de embasamento neurobiológico do efeito anticonvulsivo da estimulação do nervo vago

• Ano de defesa: 2022
• Autor(a) principal: Santos, Marcelo Mendonça dos
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Analgesia pós-ictal; Glutamatergic and GABAergic pathways; Locus coeruleus; NMDA; Núcleo do trato solitário; Núcleo paragigantocelular; Nucleo tractus solitarii; Paragigantocellular nucleus; Postictal analgesia; Vias glutamatérgicas e GABAérgicas
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17137/tde-03022023-101601/

A estimulação vagal é uma opção terapêutica para o tratamento de um amplo espectro de síndromes epilépticas, sobretudo as do tipo parcial, para controle de crises convulsivas refratárias a medicamentos. Apesar dos resultados obtidos com o uso da terapia de estimulação do nervo vago, mesmo considerando os trabalhos realizados até o momento, novos estudos buscam estabelecer o mecanismo exato através do qual a estimulação vagal produz efeito anticonvulsivante. Oitenta por cento das aferências vagais projetam-se para o núcleo do trato solitário (NTS) e usam o L-glutamato como neurotransmissor. Não obstante, é a inibição da atividade de receptores NMDA do NTS e não sua ativação, que desencadeia um efeito antiepiléptico. Desta forma, o objetivo do presente trabalho foi investigar uma possível interface entre aferências vagais glutamatérgicas e interneurônios inibitórios no NTS. Com esse intuito, ou um agonista (muscimol), ou um antagonista (bicuculina) de receptores GABAérgicos foi administrado no NTS, seguido pela microinjeção de um agonista glutamatérgico, como o NMDA, também no NTS, e, em sequência, foi feito um tratamento por via intraperitoneal com um inibidor ionóforo de canais de cloreto ligados ao GABA, o pentilenotetrazol, na dose de 64mg/kg. Foi investigado o efeito do bloqueio ou da ativação de receptores GABAA no NTS na intensidade das crises convulvivas tônico clônicas e na analgesia pós-ictal induzidas pelo PTZ. A estimulação do nervo vago pode modular o locus coeruleus (LC), que se projeta ascendentemente para o neocórtex, por uma via indireta. Dessa forma, essa conexão foi também investigada por meio da microinjeção de um neurotraçador bidirecional (dextrana conjugada com AlexFlúor 488) no núcleo paragigantocelular lateral (NPGil), sabidamente conectado, por meio de vias glutamatérgicas ao LC. Foi, por fim, foi feito um estudo imunoistoquímico para a identificação da presença de fibras e pericários contendo vesículas transportadoras de GABA (vGAT) e de L-glutamato (vGlut) no NTS, além da colocalização entre o receptor NMDA em células contendo o neurotransmissor GABA situadas também no NTS. O dados obtidos sugerem que o recrutamento de receptores GABAA nos interneurônios GABAérgicos do NTS por aferências vagais glutamatérgicas é crítico para a atenuação de crises convulsivas e elaboração da antinocicepção pós-ictal.