Alterações metabólicas e o papel da mitocôndria no processo de tumorigênese de astrocitomas humanos

• Ano de defesa: 2010
• Autor(a) principal: Correia, Renata de Luizi
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Astrocitoma; Astrocytomas; DNA mitocondrial; Fatores de transcrição mitocondrial; Mitochondrial DNA; Mitochondrial transcription factors; POLG; Sobrevida; Survival; TFAM
• Link de acesso: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5138/tde-25052010-162000/

As mitocôndrias desempenham um papel fundamental na sobrevivência e morte celular. Alterações do DNA mitocondrial (DNAmt) - como, por exemplo, amplificação, mutação homoplásmica, deleção e depleção -, bem como suas implicações clínico-patológicas, tem sido analisadas em inúmeras neoplasias humanas. No intuito de se pesquisar alterações mitocondriais associadas à tumorigênese, o presente trabalho teve como objetivos analisar a expressão de genes implicados no metabolismo energético e envolvidos na replicação e transcrição mitocondriais, quantificar o número de organelas mitocondriais e de cópias de DNAmt e analisar a expressão dos genes em astrocitomas de diferentes graus de malignidade (23 OMS grau I, 26 grau II, 18 grau III e 84 grau IV ou GBM) em relação ao tecido cerebral não tumoral (22 amostras). As expressões relativas dos genes selecionados, bem como as quantificações relativa e absoluta do DNA mitocondrial, foram realizadas por PCR em tempo real. O aumento de expressão relativa de genes-chave da via glicolítica, alterações nos níveis de expressão dos genes do ciclo dos ácidos tricarboxílicos e hipoexpressão de genes da fosforilação oxidativa detectados corroboraram o efeito Warburg. Foi demonstrado que a redução do número de cópias do DNAmt está associada com o grau de malignidade dos astrocitomas difusamente infiltrativos, sendo GBM o mais depletado e independente do número de organelas. As médias observadas para tecido não tumoral, astrocitoma grau I, grau II, grau III e GBM foram, respectivamente, 1,28, 0,26, 0,45, 0,42 e 0,17. Níveis aumentados de expressão relativa dos genes dos fatores de transcrição mitocondriais A (TFAM), B1 (TFB1M), B2 (TFB2M) e da subunidade catalítica da polimerase mitocondrial (POLG) foram detectados em todos os graus de astrocitomas, exceto TFB2M em astrocitoma grau II. Embora exista forte correlação entre os fatores de transcrição mitocondriais, somente os níveis de expressão de POLG se correlacionaram inversamente com o número de cópias de DNAmt. A expressão elevada de TFAM está associada a uma maior sobrevida no grupo de pacientes com GBM, interpretada como compensatório. As hiperexpressões de TFAM e POLG estão relacionadas a um melhor prognóstico em pacientes com GBM. Embora nossos achados da disfunção do metabolismo intermediário e depleção do DNAmt em astrocitomas corroborem a literatura, ainda não está bem esclarecida sua implicação na iniciação e manutenção da transformação maligna. Investigações futuras são necessárias para o esclarecimento destas questões.