Detalhes bibliográficos
| Ano de defesa: |
2013 |
| Autor(a) principal: |
Junqueira, Getúlio Gomes |
| Orientador(a): |
Não Informado pela instituição |
| Banca de defesa: |
Não Informado pela instituição |
| Tipo de documento: |
Dissertação
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| Tipo de acesso: |
Acesso aberto |
| Idioma: |
por |
| Instituição de defesa: |
Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
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| Programa de Pós-Graduação: |
Não Informado pela instituição
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| Departamento: |
Não Informado pela instituição
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| País: |
Não Informado pela instituição
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| Palavras-chave em Português: |
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| Link de acesso: |
http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/60/60138/tde-05092013-114454/
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Resumo: |
A doença de Chagas é considerada a terceira doença parasitária tropical de maior incidência no mundo, só superada pela malária e esquistossomose, e seu agente causador é o protozoário flagelado Trypanosoma cruzi. O parasita expressa uma enzima de superfície denominada trans-sialidase de Trypanosoma cruzi (TcTS), responsável pela transferência do ácidos siálicos de células do hospedeiro para moléculas de ?-galactose terminais presentes em glicoproteínas de sua superfície. As moléculas de glicoproteína sialiladas estão envolvidas na adesão e subsequente penetração do parasita em células hospedeiras. O papel fundamental da TcTS no reconhecimento e na invasão de células hospedeiras, bem como sua ausência em seres humanos, torna esta enzima um alvo potencial a ser estudado. A TcTS é específica em catalisar, preferencialmente, a transferência de ácido siálico para moléculas de mucina, originando ligações ?-2,3 com unidades de ?-galactose aceptoras na superfície do parasita. Considerando a importância da unidade de galactose e da função carboxila do ácido siálico para interações no sítio ativo de TcTS, priorizamos na síntese de derivados galactosil-triazolo-benzenossulfonamidas com diferentes substituintes, visto que o grupo sulfonamida é bioisóstero do ácido carboxílico, na busca de potenciais inibidores de TcTS. Os derivados galactosiltriazolo- benzenossulfonamidas 45-51 foram preparados via estratégia de click chemistry, por reação de ciclo-adição azido-alcino catalisada por Cu(I) (CuAAC), a partir do intermediário de galactose contento função amino terminal 30 e os derivados aril azidas 38-44. Após etapa de desacetilação, os produtos obtidos 52-58 foram testado em TcTS por ensaio fluorimétrico in vitro para avaliação de sua atividade inibitória. Os resultados obtidos são interessantes e bastante promissores, principalmente com os obtidos com o produto 58 (contendo o grupo galactosiltriazólico ligado a sulfapiridina), que apresentou atividade inibitória promissora (81%) na concentração de 1,0 mM, abrindo perspectivas para a síntese de um maior número de derivados galactosil-triazolo-benzenossulfonamidas com diferentes substituintes em R, para o estabelecimento de estudos de relação estruturaatividade. Adicionalmente, os compostos 53-55 foram testados em ensaios in vitro para avaliação de sua atividade tripanocida e citotóxica, e apresentaram atividade tripanocida máxima de 50%, normalmente nas concentrações de 500 a 250 ?M, com destaque para o derivado 55, contendo o grupo galactosil-triazólico ligado a sulfamerazina, que apresentou atividade moderada, mas superior ao benznidazol nas concentrações mais baixas (15,0 - 1,9 ?mol.L-1). Por outro lado, de acordo com os resultados do ensaio de citotoxicidade, a atividade citotóxica foi observada apenas nas concentrações mais elevadas, similar ao benznidazol. |
