Características clínicas e genéticas da distrofia muscular de cinturas tipo 2G/R7-teletonina na população brasileira

• Ano de defesa: 2023
• Autor(a) principal: Gaviraghi, Tobias
• Orientador(a): Saute, Jonas Alex Morales
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Distrofia muscular do cíngulo dos membros; Doenças genéticas inatas; Brasil; Epidemiologia
• Palavras-chave em Inglês: Limb girdle muscular dystrophy; LGMD2G; LGMD-R7-telethonin related; TCAP; Telethonin
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/268208

Introdução: A distrofia muscular de cinturas (LGMD, da sigla em inglês) tipo 2G/R7 relacionada à teletonina, causada por variantes patogênicas bi-alélicas no gene TCAP, leva à fraqueza muscular progressiva das cinturas pélvica e escapular, além do compartimento anterior da perna, iniciando usualmente a partir da segunda década de vida. A descrição do locus LGMD2G/R7 e do gene TCAP como causador da doença foi realizada no Brasil, onde é estimado que esta doença seja responsável por cerca de 5% dos casos de LGMD autossômicas recessivas e em que praticamente todos os casos são homozigotos para a variante nonsense c.157C>T/(p.Gln53*). Objetivos: Nosso objetivo foi expandir a descrição das características clínicas e genéticas dos pacientes com LGMD2G/R7 no Brasil e compará-la com os relatos e séries de casos já relatados na literatura mundial. Metodologia: Realizamos uma coorte histórica multicêntrica (13 centros, 8 na região sudeste, 4 na região sul e 1 no centro-oeste) em que dados clínicos e genéticos de casos-índices e familiares afetados com diagnóstico confirmado de LGMD2G/R7 foram revisados entre julho de 2017 até setembro de 2023. Foram construídas curvas de sobrevida para necessidade de dispositivos auxiliares de marcha e de cadeira de rodas e estratificadas de acordo com o sexo do participante. Posteriormente foi realizada busca sistematizada da literatura dos casos já descritos até o momento de LGMD2G/R7 globalmente. Resultados: Foram identificados 39 casos de LGMD2G/R7 no Brasil, todos homozigotos para a variante patogênica c.157C>T/(p.Gln53*). Cerca de 60% necessitava do uso de dispositivos auxiliares de marcha, sendo a mediana de duração da doença para atingir esta incapacidade de 21 (5.2-36.7) anos. Já 36.8% necessitavam de cadeira de rodas para locomoção, sendo a mediana de duração da doença para atingir esta incapacidade de 33 (28.6-37.4) anos. Apesar da idade de início ter sido similar entre homens e mulheres, a progressão para incapacidade foi significativamente menor entre as mulheres. Envolvimento cardíaco e respiratório foram pouco frequentes. No mundo, encontramos 81 famílias (106 casos) descritas, sendo o Brasil o país com maior número de famílias, 31 (37,5% do total). Globalmente foram descritas variantes do tipo nonsense, frameshift, intrônicas e pequena duplicação em homozigose ou heterozigose composta, sendo 88.7% das variantes de perda de função. As variantes mais frequentemente encontradas foram a c.157C>T/(p.Gln53*) presente em 38,75% das famílias, principalmente no Brasil, a c.75G>A (p.Trp25*) presente em 16,25%, principalmente na Bulgaria, e a variante c.26_33dupAGGTGTCG/(p.Glu12Argfs*20) presente em 15%, principalmente na China. Conclusão: A LGMD2G/R7 é mais frequente no Brasil do que previamente relatado, sendo a totalidade dos casos, nesse estudo, causadas por uma mesma variante nonsense no TCAP. A velocidade de progressão para incapacidade foi similar ao de outras formas mais frequentes e mais estudadas de LGMD, como a LGMD2A/R1 relacionada à calpaína 3 e LGMD2B/R2 relacionada à disferlina, sendo possível, enquanto não há caracterização de sua história natural por desfechos de avaliação clínica, considerar comportamento similar ao dessas outras formas. Além disso, assim como descrito para LGMD2B/R2, as mulheres acometidas parecem ter progressão mais lenta da doença por fatores ainda desconhecidos. Os dados da presente dissertação são fundamentais para o planejamento de futuros estudos clínicos, incluindo estudos terapêuticos buscando tratamentos modificadores do curso incapacitante deste agravo crônico e negligenciado de saúde.