Síntese de dímeros quirais do tipo bis-tacrina com potencial aplicação no tratamento da doença de Alzheimer

• Ano de defesa: 2014
• Autor(a) principal: Lopes, João Paulo Bizarro
• Orientador(a): Ceschi, Marco Antonio
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Tacrina; Síntese orgânica; Doença de Alzheimer
• Palavras-chave em Inglês: Bis-tacrine; Chiral analogues; Synthesis
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/151470

A doença de Alzheimer (DA) é uma doença neurodegenerativa que causa perda progressiva e irreversível das funções cerebrais, atualmente não tem cura e não existe um tratamento específico eficaz. Uma estratégia para o tratamento paliativo é restaurar o neurotransmissor acetilcolina utilizando fármacos inibidores das enzimas colinesterase (ChEI), nesse contexto a tacrina foi o primeiro fármaco aprovado para o tratamento da DA. Há mais de uma década os análogos dímeros da tacrina, conhecidos como bis-tacrina, mostraram maior eficiência na inibição da enzima acetilcolinesterase (AChE) comparativamente ao fármaco tacrina e seus análogos, devido à ação simultânea em dois sítios da enzima, catalítico e periférico. Desde então, vários compostos dímeros e híbridos contendo o núcleo tacrina tem sido sintetizados e testados como ChEI. Neste trabalho realizou-se a síntese de dímeros quirais do tipo bis-tacrina, onde dois núcleos da tacrina com substituintes quirais estão conectados por uma cadeia espaçadora de carbonos metilênicos. A reação de condensação de Friedlander foi a estratégia adotada para a obtenção do núcleo tacrina, onde uma ciclocetona quiral de origem terpênica foi condensada com um ácido o-aminobenzóico na presença de POCl3, formando os intermediários do tipo 9-cloroacridinas quirais. As ciclocetonas quirais foram sintetizadas a partir da reação de retro-aldol do monoterpeno natural pulegona, comercialmente disponível nas formas (R)-(+)- e (S)-(-). A preparação dos homodímeros envolveu a reação de substituição nucleofílica aromática (SNAr) entre as 9-cloroacridinas e a 1,7-heptanodiamina, que contém a cadeia alquílica espaçadora. A síntese dos heterodímeros necessitou a preparação dos precursores 9-(1,7-diaminoeptil)-1,2,3,4-tetraidroacridina, contendo o núcleo tacrina e o grupo amino separados pela cadeia espaçadora, para posterior reação de SNAr com as 9-cloroacridinas. Os produtos obtidos neste trabalho foram purificados por cromatografia em coluna e caracterizados por espectroscopia de ressonância magnética nuclear (RMN) de 1H e 13C, no infravermelho (IV), atividade óptica e medidas de ponto de fusão. As análises de atividade óptica mostraram que a quiralidade foi mantida nos intermediários e nos produtos finais sintetizados. Foram realizados ensaios biológicos de inibição das enzimas AChE e BuChE com os compostos quirais disponíveis, e os dímeros da série (R) mostraram ser ativos como inibidores das enzimas.