Sinalização por neurotrofinas em células tronco tumorais como alvo terapêutico em sarcoma de Ewing

• Ano de defesa: 2022
• Autor(a) principal: Santos, Rafael Pereira dos
• Orientador(a): Roesler, Rafael
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Fator neurotrófico derivado do encéfalo; Células-tronco neoplásicas; Sarcoma de Ewing; Neoplasias ósseas; Fatores de crescimento neural
• Palavras-chave em Inglês: Ewing's Sarcoma (ES); Neurotrophins (NTs); Resistance; Cancer Stem Cell (CSC); K252a
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/240096

O sarcoma de Ewing (SE) é um tumor pediátrico altamente agressivo, que afeta ossos e com menor frequência tecidos moles. Acomete, principalmente, crianças, adolescentes e adultos jovens. A principal característica do SE é uma translocação cromossomal que produz o gene fusionado EWS-FLI1, o qual é encontrado em 85% dos tumores de Ewing. Uma maior compreensão da identidade e origem celular é necessária para a identificação de marcadores e alvos terapêuticos. Neurotrofinas (NTs), são proteínas secretadas pelas células as quais regulam aspectos do desenvolvimento e função neuronal e em tecidos não neurais. Inclusive esses mesmos mecanismos são utilizados por tumores. O papel da inibição de neurotrofinas em SE já foi demonstrado, porém seu mecanismo permanece pouco compreendido. A progressão tumoral e resistência à quimioterapia pode significar uma maior resistência de células-tronco tumorais. Neste trabalho nós investigamos características celulares e moleculares, participação de neurotrofinas e de células tronco em linhagens celulares de SE com pan-inibidor de neurotrofinas K252a. Assim, as células da linhagem celular SK-ES-1 foram tratadas com K252a. A expressão de EWS-FLI1 teve um aumento significativo após o tratamento. Esferas tumorais da linhagem SK-ES-1 foram cultivadas e expostas à K252a. Após 72 horas de tratamento, verificou-se uma diminuição significativa do número e tamanho das esferas. Foi observado uma diminuição significativa em Prom1 após o tratamento com K252a, entretanto OCT4 teve expressão aumentada, sendo ambos marcadores de células tronco-tumoral. Esses resultados demonstram pela primeira vez que o K252a atua em nível molecular em células com capacidade tronco-tumoral. Investigamos mecanismos moleculares de vias de sinalização associados com diminuição do crescimento celular de SE. O tratamento com K252a diminuiu níveis de pERK, mas não os níveis totais de ERK1. Esses resultados reforçam que o pan-inibidor de neurotrofinas tem um potencial como nova alternativa para terapia alvo para SE.