Caracterização clínica e molecular das miopatias hereditárias no Brasil

• Ano de defesa: 2021
• Autor(a) principal: Winckler, Pablo Brea
• Orientador(a): Chaves, Marcia Lorena Fagundes
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Doenças e anormalidades congênitas, hereditárias e neonatais; Distrofia muscular de Emery-Dreifuss ligada ao cromossomo X; Miopatias congênitas estruturais; Sequenciamento de nucleotídeos em larga escala; Doenças neuromusculares; Genética; Fenótipo; Brasil
• Palavras-chave em Inglês: Limb-girdle muscular dystrophy; Congenital muscular dystrophy; Emery-Dreifuss muscular dystrophy; Metabolic myopathy; Distal myopathy; Congenital myopathy; Next generation sequencing; Neurogenetics; Neuromuscular diseases
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/231930

As miopatias hereditárias (HM) são um grupo de doenças com grande heterogeneidade clínica e genética e o tempo decorrido desde o início dos sintomas até o correto diagnóstico pode ser muito longo. Diversos exames complementares de alto custo e invasivos são realizados na tentativa de um diagnóstico definitivo implicando num elevado custo pessoal, familiar e social. O recente uso das tecnologias de sequenciamento por nova geração (NGS) tem revolucionado o diagnóstico molecular dessas condições. Entretanto, são escassos os estudos que avaliam o rendimento diagnóstico dessa estratégia e faltam dados epidemiológicos sobre essas condições no Brasil e na América Latina. O objetivo da presente tese foi avaliar o rendimento de um painel de genes de NGS para o diagnóstico das HM no sul do Brasil assim como avaliar as características clínicas, genéticas e eventuais modificadores de fenótipo no subgrupo das distrofias musculares de cinturas (LGMD) no Brasil. Para isso, dois estudos foram realizados. No primeiro estudo, uma coorte histórica multicêntrica de casos índices consecutivos e seus familiares com diagnóstico genético ou patológico de LGMD recessiva (LGMD2) foi avaliada. Curvas de sobrevida para incapacidade física nas LGMD2A, LGMD2B e sarcoglicanopatias foram construídas e avaliaram-se as progressões clínicas de acordo com o sexo e genótipo. No segundo estudo, um estudo transversal de casos índices consecutivos com suspeita clínica de HM num centro único especializado em doenças neuromusculares no sul do Brasil, objetivou-se avaliar o rendimento diagnóstico de um painel NGS personalizado compreendendo 39 genes como teste de primeira linha para o diagnóstico de HM além de caracterizar os achados clínicos e moleculares de famílias com HM nesta população. O primeiro estudo avaliou 370 pacientes (305 famílias) com LGMD2, os subtipos mais frequentes foram LGMD2A e LGMD2B, cada um representando cerca de 30% das famílias. As sarcoglicanopatias foram o subtipo de início na infância mais frequente, representando 21% das famílias. Cinco por cento das famílias tinham LGMD2G, um subtipo ultrarraro em todo o mundo. Mulheres com LGMD2B tiveram progressão menos grave para deficiência que homens e pacientes com LGMD2A com variantes truncadas tiveram início da doença mais precoce e progressão mais grave para deficiência do que pacientes sem variantes truncadas. No segundo estudo 51 casos índices consecutivos foram avaliados e o rendimento diagnóstico geral do painel NGS foi de 52,9%, aumentando para 60,8% ao incluir casos de HM com variantes candidatas. O painel NGS resolveu o diagnóstico de 12/25 (48%) probandos LGMD, de 7/14 (50%) com doenças musculares congênitas (CMD) e de 7/10 (70%) com distrofia muscular com contraturas articulares proeminentes (MDJC). Os diagnósticos mais frequentes para LGMD foram LGMD2A e LGMD2B; para CMD, distúrbios relacionados ao RYR1; e para 7 MDJC, distrofia muscular de Emery Dreifuss tipo 1 e distúrbios relacionados com COL6A1. Dezesseis novas variantes foram relatadas. Através da presente tese foi possível definir dados epidemiológicos importantes de LGMD no Brasil, sendo os subtipos LGMD2A e LGMD2B os mais frequentes, diferentemente do que se pensava anteriormente, seguido pelas sarcoglicanopatias que foram os subtipos de início na infância mais frequentes. Conseguimos avaliar modificadores de fenótipos como a gravidade da mutação para LGMD2A e o efeito do sexo para LGMD2B. Essa é a maior série mundial de LGMD2 com dados clínicos e moleculares detalhados já descrita. Além disso o painel NGS personalizado quando aplicado na investigação inicial de HM resulta em um alto rendimento diagnóstico, reduzindo a odisseia diagnóstica do paciente e fornecendo informações importantes para aconselhamento genético e para participação em ensaios clínicos futuros.