Avaliação genotípica e fenotípica da farmacocinética do irinotecano e sua relação com a ocorrência de toxicidade no tratamento do câncer

• Ano de defesa: 2021
• Autor(a) principal: Basso, Jeziel
• Orientador(a): Schwartsmann, Gilberto
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Farmacogenética; Farmacocinética; Polimorfismo genético; Neoplasias; Irinotecano; Efeitos colaterais e reações adversas relacionados a medicamentos
• Palavras-chave em Inglês: Irinotecan; Pharmacogenomics; Pharmacokinetics; UGT1A1; CYP3A; Adverse events
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/229387

Introdução: Irinotecano (IRI) é um pró-fármaco convertido em seu metabólito ativo SN-38 pela ação das carboxilesterases hepáticas. O SN-38 é o principal responsável pela resposta antitumoral do IRI e também pelas toxicidades limitantes da dose, neutropenia e diarreia. O polimorfismo UGT1A1 * 28 está associado a neutropenia grave e / ou diarreia. CYP3A também desempenha um papel na inativação de IRI. Nosso objetivo é caracterizar a biotransformação do IRI e SN-38 no grupo estudado, estabelecendo sua relação com as variáveis genéticas, bioquímicas e demográficas avaliadas, bem como com a ocorrência de efeitos tóxicos associados à quimioterapia. Métodos: Foram incluídos pacientes com indicação oncológica para tratamento com protocolos com IRI. Uma amostra de sangue foi coletada 15 minutos após a infusão para determinar as concentrações de IRI, SN-38 e SN-38G. Os dados de eventos adversos foram analisados e classificados a partir de consultas clínicas. As concentrações de IRI, SN-38 e SN-38G no plasma foram medidas por cromatografia líquida de alta eficiência. Os polimorfismos de UGT1A1, CYP3A e DYPD foram avaliados. As razões farmacocinéticas foram comparadas entre grupos de toxicidade e genótipos pelo teste de Mann-Whitney. Variáveis quantitativas foram associadas à análise de correlação de Spearman. As associações entre grupos de toxicidade e genótipos e fenótipos UGT1A1, CYP3A e DPYD foram examinadas por meio de testes de qui-quadrado ou exato de Fisher. A avaliação dos pontos de corte da razão de dose [SN38] / IRI para identificar qualquer evento adverso grave e diarreia foi definida usando a área sob a análise da curva característica operada pelo receptor (ROC). Um valor de P ≤ 0,05 foi considerado estatisticamente significativo. Resultados Quarenta e três pacientes foram incluídos neste estudo de janeiro de 2019 a janeiro de 2020. A frequência de eventos adversos de grau 3 ou 4 (G3 / 4) foi de 39,5%. Os principais eventos adversos G3 / 4 foram: diarreia (30,2%) e neutropenia (27,9%). . Detectou-se que 9,3% dos pacientes apresentavam o genótipo UGT1A1 * 28 / * 28. Considerando a graduação da atividade do UGT1A1 prevista a partir do genótipo, 34,9% apresentaram atividade metabólica extensa, 51,2% intermediária e 9,3% reduzida. A pontuação da atividade do CYP3A foi: 4,7% eram metabolizadores lentos, 58,1% eram metabolizadores intermediários e 34,9% eram metabolizadores extensos. A relação de dose SN 38 / IRI foi maior em pacientes com eventos adversos graves, com uma mediana de 0,1 (0,075-0,12) versus 0,049 (0,038-0,076) no grupo sem toxicidade grave, p <0,00001. A relação de dose [SN38] / IRI teve uma área sob a curva ROC de 0,823 (IC 95% 0,69-0,956) para detectar qualquer evento adverso grave e 0,833 (IC 95% 0,694 - 0,973) para detectar diarreia grave. os pacientes com atividade UGT1A1 reduzida, encontramos que 75% tinham diarreia grave, comparando com 5% e 13,3% nos grupos de atividade intermediária e extensa, respectivamente. Conclusão Uma população brasileira com dados farmacogenéticos e farmacocinéticos foi caracterizada. A medida da dose SN38 / IRI apresentou correlação significativa com eventos adversos graves e apresentou bons resultados como ferramenta diagnóstica, com alta sensibilidade e especificidade. A atividade reduzida de UGT1A1 foi relacionada a diarreia grave.