Modulações energéticas cerebrais permitem a manutenção de crises epilépticas prolongadas

• Ano de defesa: 2017
• Autor(a) principal: Mussulini, Ben Hur Marins
• Orientador(a): Oliveira, Diogo Losch de
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Epilepsia; Estresse oxidativo; Pentilenotetrazol; Mitocôndrias : Metabolismo; Sistema nervoso central
• Palavras-chave em Inglês: Zebrafish; Epilepsy; Pentylenetetrazole; Mitochondria; Brain metabolism; Oxidative stress
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/159501

Epilepsia é uma desordem neurológica que afeta o sistema nervoso central, predispondo o paciente a crises recorrentes, as quais apresentam uma alta demanda energética cerebral, e que culminam na depleção dos níveis de glicose cerebrais conforme a crise epiléptica progride de aguda (até 5 min) à prolongada (de 5 min até algumas horas). A presente tese mapeou os diferentes modelos de crises e síndromes epilépticas com enfoque em peixe-zebra, no intuito de selecionar o melhor modelo em nosso universo experimental para investigar quais outros substratos energéticos poderiam ser utilizados pelo cérebro frente ao hipometabolismo da glicose em crises epilépticas prolongadas induzidas por pentilenotetrazol. Hipotetizou-se um ambiente produtor de peróxido de hidrogênio como agente modulatório do metabolismo energético neste tipo de crise epiléptica. Para tanto se caracterizou o protocolo de respirometria de alta resolução em dissociado cerebral de peixe-zebra adulto. Os peixes foram expostos a pentilenotetrazol por diferentes tempos. Detectou-se um desacoplamento entre o metabolismo da glicose e o consumo de O2 para produção de ATP em crises epilépticas prolongadas de 20 min. Neste momento, testou-se o impacto dos seguintes substratos energéticos sobre o consumo de O2 para produção de ATP: L-glutamato, L-glutamina, L-lactato, e β-hidroxibutirato. Também foi avaliado o sistema pró/antioxidante em amostras de cérebro de peixe-zebra adulto submetido a crises epilépticas prolongadas por 20 min (CEUA – 28043). Os resultados indicam o uso do L-glutamato e da L-glutamina como substratos energéticos para a manutenção de crises epilépticas prolongadas, e um ambiente favorável à produção de peróxido de hidrogênio, pela redução da atividade do Complexo I mitocondrial, pelo aumento da atividade das enzimas superóxido dismutase e glutationa peroxidase, e pelo aumento da oxidação de diclorofluoresceína. A literatura aponta para uma inibição da glicerol-3-fosfato-desidrogenase e piruvato-cinase, e uma ativação da glicose-6-fosfato-desidrogenase por aumento de peróxido de hidrogênio, o que culmina na diminuição da utilização da glicose como substrato energético. A completa oxidação do glutamato na presença de baixos níveis de piruvato ocorre via saída do malato da matriz mitocondrial e sua conversão a piruvato pela enzima málica. Ambas as enzimas produtoras de Fosfato de dinucleótido de nicotinamida e adenina reduzida citadas acimas apresentam atividade aumentada no modelo de convulsão abordado. Portanto, o metabolismo glutamatérgico é fundamental para a manutenção energética, e para a atividade de defesas antioxidantes em momentos de crises epilépticas prolongadas induzidas por pentilenotetrazol em peixe zebra adulto.