Desenvolvimento e avaliação da estabilidade de formulações orais líquidas contendo baclofeno para uso hospitalar

• Ano de defesa: 2022
• Autor(a) principal: Simon, Elisa de Saldanha
• Orientador(a): Steppe, Martin
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Baclofeno; Preparações farmacêuticas; Transtornos de deglutição; Espasticidade muscular
• Palavras-chave em Inglês: Baclofen; Liquid formulation; Quality by design; Stability; Chiral drug
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/252485

A carência de formas farmacêuticas líquidas orais adequadas para uso em pacientes pediátricos e pacientes adultos com dificuldade de deglutição, constitui um problema de saúde pública, principalmente no contexto hospitalar. O fármaco quiral baclofeno é um relaxante muscular de ação central de escolha para tratamento de espasticidade em adultos e crianças. É comercializado no Brasil apenas sob a forma de comprimidos contendo o seu racemato, o que evidencia a necessidade do desenvolvimento de formulações líquidas de uso oral para facilitar o ajuste de dose, a sua administração e deglutição. O presente trabalho teve como objetivo desenvolver formulações orais líquidas contendo a matéria-prima do fármaco baclofeno, isentas ou não de açúcar, como alternativa terapêutica para pacientes pediátricos e adultos com dificuldade de deglutição, internados em ambiente hospitalar, otimizá-las através da abordagem do quality by design (QbD) e avaliar sua estabilidade físico-química, microbiológica e quiral. A matéria-prima do fármaco baclofeno foi caracterizada através das técnicas de espectrofotometria na região do ultravioleta, faixa de fusão, análise térmica por calorimetria exploratória diferencial e espectrometria de massas. Para os estudos de pré-formulação doze pré-formulações contendo baclofeno (5,0 mg/mL) foram submetidas a estudos de estabilidade preliminar por 28 dias, armazenadas em temperatura ambiente, avaliando-se aspecto, cor, odor, pH, viscosidade e ressuspensão pós-agitação a cada sete dias. Com auxílio do software MODDE® 12.1, foram realizados desenhos experimentais de varredura e otimização que resultaram em onze experimentos para cada etapa e avaliou-se aspecto, cor, odor, pH, viscosidade e volume de sedimentação de cada pré-formulação após a manipulação e a cada sete dias, por 28 dias, armazenadas em temperatura ambiente. Um método analítico por cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) foi desenvolvido para determinação quantitativa do baclofeno nas formulações e apresentou linearidade, limite de detecção de 0,09 μg/mL e de quantificação de 0,26 μg/mL, precisão, exatidão e robustez, além de caráter indicativo de estabilidade. Foi desenvolvida metodologia analítica por CLAE quiral para determinação quantitativa dos enantiômeros do fármaco. Nos estudos de estabilidade preliminar, as pré-formulações apresentaram variações de acordo com os limites especificados para os parâmetros avaliados. O delineamento experimental conduziu para duas formulações otimizadas, a primeira 10 denominada de Formulação XS contendo os excipientes glicerina, sorbato de potássio, ácido cítrico, água ultrapura, aroma e xarope simples e a segunda, a Formulação CMC, contendo glicerina, sorbato de potássio, ácido cítrico, sucralose, água ultrapura, aroma e solução de carboximetilcelulose sódica. As formulações foram acondicionadas em frascos de vidro âmbar e submetidas a estudo de estabilidade físico-química, microbiológica e quiral, sendo armazenadas em temperatura ambiente (15-30 °C), sob refrigeração (2-8 °C) e em estufa (40 ºC) durante 84 dias. Ambas as formulações apresentaram estabilidade físico-química e microbiológica quando armazenadas em temperatura ambiente e sob refrigeração e estabilidade quiral nas três temperaturas avaliadas até 84 dias. Os resultados deste estudo poderão servir de referência no preparo de formulações orais líquidas contendo baclofeno na rotina hospitalar e colaborar com a segurança e adesão ao tratamento de pacientes adultos e pediátricos.